류마티스관절염의 치료 약물_ COX-2 억제제의 장점(2)과 단점

◈ COX-2 억제제의 장점(2)

 

1) 출혈 경향의 감소

혈소판에서 생성되는 프로스타노이드는 혈소판의 기능에 중요한 역할을 하며, 혈관 수축에도 관여합니다.

 

강력한 프로스타노이드 중 하나인 트롬복산 A2(thromboxane A2)는 COX-1과 관련하여 생성되며, 따라서 COX-2에 선택적으로 작용하는 COX-2 억제제는 혈소판의 기능에 거의 영향을 미치지 않습니다.

 

24명의 건강한 성인을 대상으로 고용량의 세레콕시브(600mg 하루 2번)와 표준 용량의 나프록센(500mg 하 루 2번), 위약을 10일간 투여한 후 혈소판 응집과 출혈 시간, 혈청 트롬복산을 비교한 연구에서 고용량의 세레콕시브는 위약군과 마찬가지로 혈소판 기능에 영향을 주지 않음을 확인했습니다.

 

이러한 혈소판 기능의 유지는 항응고제를 사용하고 있는 환자에게도 유용할 수 있습니다.

 

 

기존의 비스테로이드 항염제는 출혈의 위험이 높은 항응고제 사용 환자에게 위험이 높은 약제였습니다.

 

그러나 혈소판 기능에 영향을 미치지 않는 COX-2 억제제는 비교적 안전하게 사용할 수 있을 것으로 보입니다.

 

실제로 와파린을 사용하고 있는 환자들을 2년간 관찰한 연구에서 비선택적 NSAIDs(비스테로이드 항염제)에 비해 COX-2 억제제는 출혈과 관련된 부작용의 빈도가 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었습니다.

 

 

2) 대장암의 예방

많은 연구들이 아스피린 또는 NSAIDs(비스테로이드 항염제)와 대장 용종, 더 나아가서는 대장암과의 연관성에 대해 밝히고 있습니다.

 

이의 기전으로 추측되는 것은 COX-2의 억제입니다. 대장암을 가지고 있는 환자들에서 COX-2의 유전자가 높은 빈도로 발현되어 있었으며, 이는 동물에서도 마찬가지였습니다.

 

또한 대장암의 발현뿐 아니라 혈관 형성 등 전이와 연관되어서도 COX-2 발현이 밀접한 연관성을 가지는 것으로 보입니다.

 

가족성 대장 폴립증(familal adenomatous polyposis, FAP) 환자 77명을 대상으로 한 임상 시험에서는 세레콕시브의 사용이 약 28%의 용종의 발생 감소와 연관됨을 보고했습니다.

 

그러나 COX-2 억제제의 심혈관계 부작용에 대한 우려로 인하여 대장 용종의 예방을 위한 목적으로 COX-2 억제제를 사용하는 것은 논란의 여지가 있습니다.

 

 

◈ COX-2 억제제의 단점

 

1) 심혈관계 부작용

COX-2 억제제의 대표적인 부작용으로 거론되는 것은 심혈관계 부작용입니다.

 

 

COX-2 억제제인 로페콕시브와 발데콕시브가 심혈관계 부작용을 이유로 시장에서 철수되었고, 많은 연구들이 COX-2 억제제의 심혈관 계 안전성에 대해 연구를 지속하고 있습니다.

 

그러나 아직까지도 동일한 의견을 내고 있지 못합니다.

 

24,081명의 골관절염 환자를 대상으로 한 무작위 이중 맹검 시험에서는 평균 20개월의 투약, 34개월의 추적 관찰이라는 비교적 장기간의 연구를 통하여 세레콕시브가 이부프로펜이나 나프록센에 비해 심혈관계 부작용의 빈도가 높지 않다는 결과를 발표했습니다. 

 

이는 COX-2 억제제의 장기 안전성에 대한 하나의 근거를 제시한 것입니다. 

 

 

반면 에토리콕시브의 안전성에 대한 연구는 Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) 연구라는 명칭으로 골관절염 또는 류마티스관절염 환자 34,701 명을 대상으로 평균 18개월 동안 시행되었습니다. 

 

그리고 혈전성 심혈관계 부작용의 빈도는 디클로페탁과 유사하게 보고되었습니다.

 

최근 국내에서만 승인되고 출시된 폴마콕시브에 대한 장기 안전성 연구는 발표된 바 없으며, 향후 이에 대한 근거가 추가되어야 할 필요가 있습니다.

 

그러나 무작위 이중 맹검 시험을 대상으로 한 네트워크 메타분석에서는 여전히 COX-2 억제제의 심혈관계 위험성에 대해 경고하고 있습니다.

 

정도의 차이는 있으나 비선택적 NSAIDs(비스테로이드 항염제)와 COX-2 억제제는 공통적으로 위약에 비해 높은 혈전 연관성 부작용을 보였습니다.

 

약제별로 비교한 결과에서 세레콕시브는 나프록센에 비해서는 비교적 높은 심혈관계, 뇌혈관계 부작용을 보였으나 디클로페낙에 비해서는 부작용의 위험이 낮게 보고되었습니다.

 

에토리콕시브의 경우 나프록센, 세레콕시브보다 높은 심혈관계 뇌혈관계 부작용을 보였고, 디클로페낙과 유사한 정도의 위험성을 보였습니다.

 

이는 각 약제들의 COX-2 선택성의 정도에 비례하는 결과로 보입니다.

 

 

COX-2 선택성이 높지 않은 세레콕시브는 COX-2 선택성이 유사한 디클로페낙과 유사한 정도의 심혈관계 위험성을 보이며 COX-1에 작용하는 나프록센의 경우보다는 높은 심혈관계 위험성을 보입니다.

 

반면 COX-2의 선택성이 높은 에토리콕시브의 경우 선택성이 낮은 나프록센, 세레콕시브보다 높은 심혈관계 위험성을 보일 것으로 예측됩니다.

 

또 한 가지는 용량과 사용 기간의 문제인데, 이로 인한 심혈관계 부작용의 발현 여부에 대한 자료는 많이 부족하기 때문에 무조건 안심하기는 이른 것으로 보입니다.

 

그러므로 비스테로이드 항염제 및 COX-2 억제제 사용 시에는 주기적인 모니터링이 필요할 것으로 보입니다.

 

 

2) 기타 부작용

심혈관계와 위장관계 부작용을 제외한 COX-2 억제제의 부작용은 잘 알려진 바가 없습니다.

 

특히 장기간의 부작용에 대해서는 더욱이 알려진 바가 없는데, 현재 알려진 부작용은 급성 신부전, 스티븐-존슨 신드롬과 중독성 표피박리, 아나필락시스양 반응, 무균성 수막염 등이 있으나 그 빈도는 매우 낮습니다.

 

*아나필락시스양 반응: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전신 반응인 아나필락시스와 유사한 임상양상이 나타나지만, 면역 반응에 의한 증거가 부족한 경우를 통칭합니다. 

 

 

*참고:
1)논문_김담 외 1인, 새로운 COX-2 억제제, 대한내과학회지, 제91권, 제3호, 2016, 253~255p
2)site_박상준, 선택적 COX-2 억제제 안전할까?, MEDICAL Observer, 학술, 순환기/뇌혈관, 내분비/신장, 2017