류마티스관절염의 치료 약물_ COX-2 억제제의 장점(1)

현재 국내에서 사용할 수 있는 COX-2 억제제(선택적 NSAIDs, 비스테로이드 소염제)는 세레콕시브, 에토리콕시브, 폴마콕시브 등 모두 3종입니다.

 

다행히 이들 약물 중 일부는 심혈관 위험이 증가되지 않는다는 근거를 확보했습니다.

 

효과 또한 대부분 류마티스관절염 또는 골관절염 환자들을 대상으로 한 대규모 연구를 통해 비선택적 NSAIDs(비스테로이드 소염제) 제제와 비열등성을 입증해 임상에 널리 쓰이고 있습니다.

 

COX-2 억제제의 장점은 살펴보겠습니다. 

 

 

◈ COX-2 억제제의 장점(1)

 

1) 항염 및 통증 완화 효과

COX-2 억제제의 가장 큰 장점은 비선택적 NSAIDs(비스테로이드 소염제)와 비교하여 월등히 적은 위장관계 출혈 위험을 보이는 동시에 동등한 항염 효과 및 통증 완화 효과를 보인다는 점입니다.

 

이는 여러 연구에서도 증명되었는데, 세레콕시브는 다수의 임상 시험에서 5,000명 이상의 류마티스관절염 또는 골관절염 환자들을 대상으로 연구하여 비선택적 NSAIDs와 비교하여 동등한 효과가 있음을 증명했습니다.

 

 

또한 세레콕시브는 강직성 척추염 환자들을 대상으로 한 연구에서도 케토프로펜과 동등한 효과를 나타내었습니다.

 

국내에서 새롭게 사용이 가능하게 된 COX-2 억제제 중 하나인 에토리콕시브 역시 그 효과면에서 비스테로이드 소염제와 유사한 결과를 보고하고 있습니다.

 

 

528명의 골관절염 환자를 대상으로 이부프로펜(300mg 하루 3회) 과의 효과를 비교한 연구에서 에토리콕시브(30mg 하루 1회)는 통증 감소와 환자의 전반적 평가 측면에서 이부프로펜과 동등한 효과를 입증했습니다.

 

국내의 결과에서도 골관절염 환자에서 30mg의 에토리콕시브와 200mg의 세레콕시브를 12주간 투여하여 에토리콕시브가 세레콕시브와 유사한 효과를 나타냄을 확인했습니다.

 

그리고 류마티스관절염 환자에서도 90mg의 에토리콕시브를 이용하여 류마티스관절염의 염증 조절에 효과가 있음을 확인한 가교 연구도 있었습니다.

 

그럼에도 불구하고 국내에서 에토리콕시브가 골관절염 환자에 대해서 30mg이라는 비교적 낮은 용량에 대해서만 승인이 되었다는 것은 통증을 넘어선 염증에 대한 조절도 중요한 류마티스관절염 환자에서는 상대적으로 고용량의 COX-2 억제제가 필요하고, 이에 대한 장기 안전성에 대한 결과는 미흡하다는 식약처의 판단으로 보고 있습니다. 

 

 

2) 위장관계 부작용의 감소

비선택적 비스테로이드 소염제의 대표적인 부작용인 위장관계 출혈이 COX-2 억제제에서 뚜렷이 낮은 빈도로 나타나는 것은 여러 임상 시험과 메타분석을 통해 명확히 입증이 되어 있습니다.

 

이는 COX-1을 억제하지 않음으로써 나타나는 현상이며, COX-2 억제제에서 공통적으로 나타나는 장점입니다.

 

 

총 8,059명의 골관절염 또는 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 이중 맹검 무작위 시험에서 6개월 간의 치료 기간 동안 환자들은 세레콕시브(400mg 하루 2번), 이부프로펜 (800mg 하루 3번), 또는 디클로페낙(75mg 하루 2번) 중 한 가지를 복용했습니다.

 

증상이 있는 상부 위장관 궤양 또는 이와 연관된 합병증(출혈, 천공, 폐색)의 발생은 세레콕시브 군에서 확연히 낮은 빈도로 나타났습니다. 

 

이외에도 만성적 위장관 출혈, 간독성, 신독성도 비선택적 비스테로이드 소염제를 사용한 군보다 낮게 나타났습니다.

 

그러나 이 연구에서 함께 보고한 아스피린 사용 여부에 따른 상부 위장관의 궤양 빈도도 눈여겨볼 필요가 있습니다.

 

아스피린은 많은 고령의 환자들에서 병용하고 있는데, 아스피린을 사용하지 않은 경우 세레콕시브군에서 비선택적 NSAIDs를 사용한 군에 비해 유의하게 낮은 상부 위장관 궤양의 빈도를 보였습니다.

 

그러나 아스피린을 병용하는 환자들에서는 그 빈도가 유사하게 나타나, 아스피린을 병용하는 비스테로이드 소염제의 사용자는 상부 위장관 궤양에 대한 각별한 예방 및 모니터링이 필요할 것으로 보입니다.

 

또 다른 대규모의 연구에서는 류마티스관절염 환자 688명을 대상으로 세레콕시브와 나프록센, 위약군을 비교하여 내시경으로 상부 위장관의 궤양을 확인했습니다.

 

 

12주간의 약제 사용 후 확인한 내시경 검사에서 세레콕시브를 사용한 군에서는 위약군과 유사한 정도의 빈도로 상부 위장관의 궤양이 발견되었으나, 나프록센을 사용한 군에서는 월등히 높은 빈도로 상부 위장관의 궤양이 발견되었습니다.

 

에토리콕시브에 대한 상부 위장관 부작용의 대규모 연구도 발표되어 있습니다.

 

7,111명의 골관절염 환자들을 이용한 무작위 이중 맹검 시험에서는 에토리콕시브 90mg 하루 한번 또는 디클로페낙 50mg 하루 3번을 투여했습니다.

 

이 연구에서는 위장점막 보호제와 저용량의 아스피린의 병용 투여를 허용했는데, 평균 9개월의 관찰 기간 동안 에토리콕시브 그룹에서는 디클로페낙 군에 비해 위장관계 부작용으로 인한 탈락이 유의하게 적었습니다.

 

그러나 위장관계 궤양을 포함한 위장관계 부작용의 비율은 두 군에서 유의한 차이가 없었습니다.

 

반면, 다른 대규모의 내시경적 궤양을 비교한 연구에서는 에토리콕시브군에서 궤양의 빈도가 유의하게 낮게 나타났습니다.

 

680명의 골관절염 환자를 대상으로 에토리콕시브 120mg 하루 한번과 이부프로펜 800mg 하루 3번, 위약군을 비교한 12주의 무작위 이중 맹검 시험에서는 저용량의 아스피린은 허용하였지만, 위장 점막 보호제의 사용은 금지했습니다.

 

 

이 연구에서는 에토리콕시브군에서 3mm 이상의 궤양의 비율이 유의하게 낮았으며, 5mm 이상의 궤양에 대해서도 같은 결과를 보였습니다.

 

2013년에는 639개의 무작위 임상 시험을 이용하여 비스테로이드 소염제의 유해 반응을 연구한 대규모의 메타분석이 발표되었습니다.

 

이는 이제까지 발표된 연구들 중 최대 규모의 연구로 현재 사용 중인 대부분의 NSAIDs의 다양한 유해 반응이 포함되었습니다.

 

이 연구에서는 COX-2 억제제의 사용이 위약에 비해 상부 위장관 부작용이 약 1.8배 유의하게 높게 나타났으나, 이는 이부프로펜과 나프록센이 약 4배가량의 위험 증가에 비하면 비스테로이드 소염제 중에서는 비교적 위험도가 낮은 편임을 알 수 있습니다.

 

 

*참고:

1)논문_김담 외 1인, 새로운 COX-2 억제제, 대한내과학회지, 제91권, 제3호, 2016, 252~253p

2)site_박상준, 선택적 COX-2 억제제 안전할까?, MEDICAL Observer, 학술, 순환기/뇌혈관, 내분비/신장, 2017