류마티스관절염의 치료 약물_ COX-2 억제제란?

◈ 비스테로이드 소염제(NSAIDs)와 COX-2 억제제 

 

류마티스관절염에서 많이 사용되는 비스테로이드 소염제(non-steriodal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 통증과 발열을 동시에 감소시킬 수 있는 약입니다.

 

고용량으로 사용할 경우에는 항염증 작용도 함께 나타낼 수 있는 약제입니다. 

 

최초의 비스테로이드 소염제(NSAIDs)라 할 수 있는 성분은 살리실산염(salicylate)으로서 1700년대 후반에 발견되었고, 1950년대에 들어서 페닐부타존(phenylbutazone)이 비살리실산염의 NSAIDs로서 개발되었습니다.

 

비스테로이드 소염제(NSAIDs)라는 용어는 1960년대에 처음 사용되었는데, 이는 또 하나의 강력한 항염증 작용을 가진 약제인 스테로이드제와 구별하기 위함이었습니다.

 

 

치료제로서 최초로 사용된 스테로이드제인 코티손(cortisone, 코르티손)은 미국의 의사인 Phillip Hench가 류마티스관절염 환자에 사용하여 획기적인 효과를 보이며 1950년도에 노벨 생리의학상을 수상하며 각광을 받았습니다.

 

그러나 장기 사용시의 부작용으로 인해 우려가 깊어지던 시점이었습니다.

 

이후로 현재까지 20여 가지의 비스테로이드 소염제(NSAIDs)가 개발되었으며, 이부프로펜(ibuprofen) 및 나프록센(naproxen) 등 일부 비스테로이드 소염제(NSAIDs)는 약국에서 의사의 별도 처방 없이 구매할 수 있는 일상 속의 상비약이 되었습니다.

 

비스테로이드 소염제(NSAIDs)의 작용기전은 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase, COX)를 억제하여 아라키돈산(arachidonic acid)이 프로스타클란딘(prostaglandin), 프로스타사이클린(prostacyclin), 트롬복산(thromboxane)으로 변환되는 것을 막음으로써 염증을 조절하게 됩니다.

 

이러한 COX는 COX-1과 COX-2로 나눌 수 있습니다. 

 

COX-1은 대부분의 조직에 발현되며 정상적인 세포 작용을 유지하는데 관여함으로써 위장 점막의 보호, 혈관의 항상성, 혈소판의 응집, 신장 기능 유지와 같은 항상성 유지 기능을 담당합니다.

 

이에 비해 COX-2는 정상적으로는 거의 검출되지 않다가 유해한 자극에 대한 염증 반응으로, 국소적으로 빠르게 유도됩니다.

 

 

기존의 비스테로이드 소염제(NSAIDs)는 혈소판 응집 증 정상세포에 작용하는 COX-1과 유해한 염증물질을 유도하는 COX-2 모두를 억제했었습니다. 

 

그리고 2000년대에 들어서며 COX-2만 선택적으로 억제해 부작용을 최소화한 COX-2 억제제에 대한 개발이 활발히 이뤄지게 되었습니다.

 

비스테로이드 소염제(NSAIDs)의 흔한 부작용인 위장 출혈이나 출혈 경향은 COX-1의 억제 작용으로 인한 유해 반응으로서, COX-2 억제제의 출현은 이러한 부작용에 대한 획기적 개선을 이루었습니다.

 

그러나 COX-2 억제제는 심혈관계 안전성에 대한 의문이 꾸준히 제기되고 있습니다. 

 

 

◈ COX-2 억제제의 개발 경과 및 승인 상황

 

COX-2 억제제의 개발은 1990년대 후반에서 2000년대 초반에 걸쳐 전 세계 거대 제약사가 각자의 사활을 걸고 임한 분야입니다.

 

1998년에 세레콕시브(celecoxib)를 주 성분으로 하는 쎄레브렉스(celebrex® , Pfizer, New York, NY, USA)가 미국 FDA의 승인을 받은 것을 시작으로 1999년에는 로페콕시브(rofecoxib)를 주 성분으로 하는 바이옥스(Vioxx® , Merck, Kenilworth, NJ, USA) 그리고 2001년에는 발데콕시브(valdecoxib)를 주성분으로 하는 벡스트라(Bextra® , Pfizer, New York, NY, USA)가 승인을 받아 사용이 시작되었습니다.

 

<쎄레브렉스>

 

이외에도 주사제로서 발데콕시브의 전약단계인 파레콕시브(parecoxib)를 주 성분으로 하는 다이나스타트(Dynastat® , Pfizer,New York, NY, USA)와 COX-2 선택성을 강화한 에토리콕시브(etoricoxib)를 주 성분으로 하는 알콕시아(Arcoxia® , MSD, Espoo, Finland)가 개발되어 활발한 임상 시험을 통해 일반 사용이 임박한 상황이었습니다.

 

 

그러나 2004년도 COX-2가 발병에 작용하는 대장암 환자의 발병에 있어서 가장 중요한 위험 인자인 대장선종에 대한 대한 COX-2 억제제의 예방 효과를 확인한 임상 시험에서 로페콕시브의 사용으로 인한 심혈관 질환의 발생 증가가 확인됨으로 인해 로페콕시브는 전 세계 시장에서 철수되었습니다.

 

뒤이어 발데콕시브 역시 심혈관계 질환의 발생 증가로 인해 2005년 4월 미국과 영국 시장에서 철수하였고, 석연치 않은 근거를 바탕으로 파레콕시브도 미국 시장에서 승인을 받지 못했습니다.

 

당시 한국에서는 세레콕시브와 로페콕시브를 주 성분으로 하는 두 가지 약제가 승인되어 있었는데, 당시로 서는 고가의 약제임에도 불구하고 사용량이 폭발적으로 증가하는 상황이었습니다.

 

그런 만큼 로페콕시브의 시장 철수는 의사는 물론, 환자에게도 충격적인 소식이었습니다.

 

한편, 동일한 COX-2 억제제인 세레콕시브에 대한 의구심을 떨치지 못했던 의사와 환자는 이의 사용에 대해서 지속적으로 이론이 있을 수밖에 없었습니다.

 

그런 분위기에서 새로운 COX-2 억제제가 국내외적으로 승인되기는 힘들었고, 새로운 임상 시험 또한 모두 중지되었습니다.

 

루미라콕시브(lumiracoxib)는 미국에서 승인되지 못했고, 호주에서는 심혈관계 유해 반응이 아닌 간독성으로 퇴출되었습니다.

 

에토리콕시브는 유럽에서는 승인되었지만 2007년에 미국에서는 승인되지 못했고 현재까지 사용되지 못하고 있습니다.

 

 

2015년에 한국에서 에토리콕시브가 골관절염 환자에 대해 1회 30mg의 용량으로 승인되어 우리나라의 COX-2 억제제는 두 가지로 선택지가 늘어났습니다.

 

국내에서만 승인된 약제로 폴마콕시브(polmacoxib) 성분의 아셀렉스(acelex® , CrystalGenomics, Seoul, Korea)가 골관절염 환자에서 세레콕시브와 유사한 효과와 심혈관계 안전성을 갖는 것으로 승인되어 있으나, 대규모의 안전성 연구는 수행되지 못한 상태입니다.

 

 

*참고:

1)논문_김담 외 1인, 새로운 COX-2 억제제, 대한내과학회지, 제91권, 제3호, 2016, 250~252p

2)site_박상준, 선택적 COX-2 억제제 안전할까?, MEDICAL Observer, 학술, 순환기/뇌혈관, 내분비/신장, 2017