샤르코-마리-투스병(유전운동감각신경병)의 분류와 특징 2

◈ CMT 4형

 

CMT4형은 보통염색체 열성 유전이며 CMT4A에서 CMT4F까지 원인 유전자가 알려져 있습니다.

 

1) CMT4A

염색체 8q13-q21.1에 위치하는 GDAP1 유전자 돌연변이는 CMT4A를 유발합니다. 이 유전자의 돌연변이는 신경집 세포와 축삭 간의 신호전달을 방해한다고 추측됩니다.

 

CMT4A는 발병 연령이 어리고, 심한 증세를 보여 대부분 10세 정도에 휠체어를 사용하게 됩니다.

 

중증의 운동발달 지연과 진행성 척추 측만을 유발합니다. 신경전도 속도는 25~35m/s 범위이며 조직학적으로 저수초 혹은 탈수초와 양파망울(onion bulb) 형성을 보입니다.

 

 

2) CMT4B

CMT4B는 원인 유전자에 따라 CMT4B1과 CMT4B2로 나누어집니다.

 

CMT4B1은 열성 유전되는 탈수초성 신경병이며 염색체 11q23에 위치하는 MTMR2 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다.

 

CMT4B2는 SBF2 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다.

 

두 신경병증은 모두 유아기에 심각한 장애를 보이며, 신경전도 속도가 매우 느리고 성인기에는 종종 휠체어 생활을 하게 됩니다.

 

 

3) CMT4C

CMT4C는 KIAA1985 유전자 돌연변이에 의해 주로 소년기에 발병하는 탈수초성 신경병으로, 척추측만이 잘 생기는 것으로 보고되었습니다.

 

KIAA1985에서 만들어진 단백질은 척추동물에서 아직 잘 알려지지 않은 기능의 새로운 단백족에 속합니다.

 

 

4) CMT4D

CMT4D는 염색체 8q24에 위치한 ‘N-myc downstream-regulated gene’의 돌연변이에 의해 발생하며, 상염색체 열성으로 유전되며, 집시 무리에서 처음 발견되었습니다.

 

임상적 특징은 원위부 근육의 감소와 약화, 감각소실, 양발이나 손의 기형, 심부건 반사의 저하 혹은 소실이 있습니다. 

 

신경전도속도는 어린 환자에서 심한 감소 소견을 보입니다.

 

 

5) CMT4E

CMT4E는 말초 신경의 수초 형성에 중요한 역할을 하는 유전자인 EGR2의 돌연변이 때문에 유발됩니다.

 

출생 시 질병이 나타나고, 대부분의 환자들은 주변의 도움 없이는 걷지 못하며, CMT4E인 어린이들은 매우 어린 나이에 휠체어에 의존하게 됩니다.

 

 

전신 근육 긴장 저하, 구축 혹은 관절 구축이 뚜렷하게 나타나고, 뇌신경도 손상됩니다.

 

어떤 경우는 삼키기가 어렵고, 호흡 기능 저하가 발생해 주산기에 치명적인 결과를 낳는 경우가 빈번합니다.

 

 

6) CMT4F

Periaxin 유전자 돌연변이는 심한 상염색체 열성 유전의 탈수초성 신경병인 CMT4F를 일으킵니다.

 

 

Periaxin은 신경집 세포의 세포골격과 관련된 단백을 찾는 과정에서 처음 발견된 세포막 관련 단백질로 그 위치가 발달 과정 동안 변화하는 특징이 있습니다.

 

 

◈ CMTX(X-염색체 신경병)

 

Cx32는 신경집 세포에 있는 간극 결합(gap junction) 단백질이며, Cx32 유전자가 X 염색체상에 위치하고 있으므로 CMTX라고 부릅니다.

 

유전 양상을 보면 남자 환자에서 아들로 유전되지 않고, 딸에게는 100% 유전되며 여자 환자는 아들이나 딸에게 50%의 확률로 유전됩니다.

 

남자는 X 염색체가 하나이므로 여자보다 증상이 더 심하게 나타나는 경향이 있습니다.

 

또한 Cx32 유전자는 말초신경계의 수초단백질인 신경집 세포 뿐만 아니라 중추성 수초단백질인 희소돌기 아교세포(oligodendrocyte)에서도 발현되므로 MFN2 유전자 변이에서와 함께 중추신경계 병변도 보고됩니다.

 

 

◈ CMT(HMSN)과 연관된 유전 신경병

 

1) DSN(데제린-소타스 신경병, Dejerine-Sottas neuropathy)

DSN은 1893년에 Charcot의 두 제자인 Déjérine과 Sottas에 의해 처음으로 기술되었습니다.

 

예전에 DSN은 상염색체 열성 유전을 하며 유아에서 시작되는 증세가 심하고 불구가 되는 신경병증으로 CMT3형으로 분류되었습니다.

 

 

그러나, 근래 DSN의 원인 유전자들이 확인되면서 CMT3형보다는 유전운동감각신경병과 관련된 신경질환으로 분류되는 경향이 있습니다.

 

DSN 환자는 보통 신경전도속도가 매우 느려져 있으며, 신경조직검사상 대부분에서 심한 탈수초성 병변을 보였으나 일부에서는 현저한 축삭의 소실을 보인 경우도 있었습니다.

 

 

2) CHN(선천성 저수초형성 신경병증, Congenital Hypomyelination Neuropathy)

CHN은 원래 병리학 용어로 수초 형성이 이루어지지 않는 독특한 말초신경 조직 소견을 의미했습니다.

 

CHN로 분류된 환자들은 신경전도속도가 10m/s보다 낮은 것을 특징으로 보고되며, 신경조직검사는 DSN과 유사한 소견을 보이는 것으로 알려져 있습니다.

 

CHN은 출생 즉시 증상이 나타나는 신경계 질환으로, 호흡기계 부전, 근육 약화, 근육 운동 부조화증, 근육 긴장성 저하, 무반사, 운동실조증, 마비나 감각 장애가 나타납니다.

 

상염색체 우성 유전을 하는 CHN의 원인 유전자로는 PMP22, MPZ 및 EGR2가 보고되었습니다.

 

 

3) HNPP(유전성압박성신경병증, Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies)

염색체 17p11.2-p12 부위가 결실(deletion)되면 일시적인 근력 약화와 감각 소실을 특징으로 하는 비대칭성 탈수초 신경병인 HNPP가 됩니다. 

 

HNPP는 PMP22 유전자의 결실로 인해 mRNA의 발현량이 감소되어 발생하는 것으로 알려져 있지만, 드물게는 PMP22 유전자의 점상 돌연변이에 의해 발생한 경우도 보고되었습니다.

 

 

HNPP 환자의 병리소견으로 치밀하지 않은 수초 부위인 tomacula가 있으며, 이로 인해 수초의 구조적 완결성이 감소하게 되어 물리적 외상 등에 의해 쉽게 신경 손상을 받는 구조를 가지게 됩니다.

 

 

4) GAN(거대축삭신경병, Giant Axonal Neuropathy)

GAN은 신경세포에서 발현되는 새로운 세포골격 단백인 gigaxonin의 돌연변이로 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다.

 

축삭이 랑비에 결절 주위에서 신경미세섬유 덩어리를 형성하여 현저하게 팽창되고, 이로 인해 비정상적으로 축삭 직경이 현저하게 증가합니다. 

 

이러한 이상소견은 환자들의 뇌에서도 발견되며, 이는 동반되는 정신지체의 원인으로 생각됩니다.

 

거대 축삭형 신경병 환자들은 머리카락을 포함하는 중간 크기의 미세섬유에도 이상이 발생하여 특징적인 꼬이기 쉬운 머리카락 섬유를 보이기도 합니다.

 

 

*참고:

1)논문_최병옥, 유전운동감각신경병(샤르코-마리-투스병)의 최신지견, 대한의사협회지, 2007;50(5), 460~461p

2)논문_박진모 외 1인, 샤르코-마리-투스병의 새로운 진단 및 치료 전략, 대한근전도·전기진단의학회지, 14(2), 2012, 59~60p

3)site_샤르코-마리-투스질환, 희귀질환헬프라인, 희귀질환정보