샤르코-마리-투스병(유전운동감각신경병)의 분류와 특징 1

◈ 샤르코-마리-투스병의 분류와 특징 

 

샤르코-마리-투스병은 발병 유형에 따라 크게 네 가지로 나뉩니다.

 

형태	특징	유전 형태
CMT 1	촌의 손상으로 인해 신경전도속도가 많이 감소된 탈수초성 신경병	상염색체 우성
CMT 2	신경전도속도는 정상에 가까우면서 운동감각신경의 활동전위가 많이 저하된 축삭형 신경병	상염색체 우성
CMT 4	상염색체 열성유전을 하며, 대개 발병 연령이 빠르고 임상증상이 심한 편에 속함	상염색체 열성
CMT X	여자보다 남자에서 증상이 심하고, 아버지에서 아들로 유전되지 않음	X 염색체 연관

 

 

◈ CMT 1형(탈수초성 신경병)

 

유전운동감각신경병 중 상염색체 우성 유전을 하며 신경전도검사 속도가 느린 탈수초성 신경병을 의미합니다. 

 

관련된 원인 유전자로 PMP22, MPZ, EGR2, LITAF 등이 알려져 있습니다.

 

*탈수초: 신경세포돌기를 둘러싸고 있는 수초가 병적 변화에 의해 손상을 입게 되어 탈락하는 것을 의미합니다. 

 

<*출처: 희귀질환 헬프라인>

 

*수초(미엘린):

축삭의 겉을 여러 겹으로 싸고 있는 인지질 성분의 막으로, 미엘린수초라고도 하는데, 전선의 플라스틱 피복과 마찬가지로 신경세포를 둘러싸는 백색 지방질 물질입니다. 

 

수초는 뉴런을 통해 전달되는 전기신호가 누출되거나 흩어지지 않게 보호합니다. 중추신경계와 말초신경계 모두에 이 수초가 존재합니다.

 

*축삭: 축삭은 뇌와 다른 신체 부위 사이에 의사 소통을 담당하고 있습니다. 그러나 척수 손상이 생겨서 수초가 소실되면 축삭이 기능을 멈추게 됩니다. 

 

 

1) CMT1A

CMT1A는 유전운동감각신경병 중 가장 흔한 형태로 CMT 1형 환자의 50~70%를 차지합니다.

 

CMT1A 환자는 10세 이전에 주로 발병하며 하지의 근위축과 근력 약화 및 감각소실을 보이는데 진행되면 상지 원위부 근육들의 위축과 근력 약화를 보이게 됩니다.

 

무릎반사는 대개 저하되거나 없어집니다. 

 

CMT1A를 일으키는 발병 기전은 PMP22 유전자의 중복으로 인해 mRNA의 양이 증가하게 되고, 이로 인해 구조적으로 불안정한 수초를 만드는 것으로 알려져 있습니다.

 

PMP22 유전자의 중복을 인위적으로 유발시킨 돌연변이 쥐에서 보이는 증상은 사람에서 보이는 것과 유사합니다.

 

 

2) CMT1B

CMT1B는 염색체 1q22에 있는 MPZ(Myelin protein zero) 유전자의 돌연변이에 의해 발병합니다.

 

MPZ은 전체 수초의 약 50% 이상을 형성하는 주요 구성단백질이며, 수초를 만드는 것을 조절하는 역할을 합니다.

 

MPZ 돌연변이 환자는 경미한 임상증상을 보이는 환자에서부터 태아기에 시작되고 매우 심각한 임상증상을 보이는 환자들에 이르기까지 매우 넓은 임상적 범위를 보여 줍니다. 

 

이와 같은 임상증상의 발현 차이는 주로 MPZ 유전자 돌연변이의 위치와 특성에 의한다고 보고 되고 있습니다.

 

 

3) CMT1C

LITAF 유전자의 돌연변이는 상염색체 우성 유전의 탈수초성 질환인 CMT1C를 일으킵니다.

 

CMT1C 환자들은 신경전도속도가 20~25m/s로 비교적 균일하게 저하되어 있으며, 출생 후부터 10대에 이르기까지 경미한 근 쇠약과 감각소실을 보여 임상증상이 CMT1A와 유사합니다.

 

 

4) CMT1D

CMT1D는 말초신경의 수초 형성에 중요한 역할을 하는 zinc finger 전사인자에 포함되어 있는 유전자인 EGR2(early growth response 2; Krox 20)의 돌연변이에 의해 발생됩니다.

 

EGR2가 신경집 세포(Schwann’s cell)에서 Cx32 유전자에 결합되어 있으며, 돌연변이는 이들 유전자의 발현을 변화시켜 신경병을 유발하는 것으로 보고되고 있습니다.

 

*신경집 세포: 말초신경세포의 신경 돌기를 에워싸는 길쭉한 신경아교세포로, 신경 섬유를 따라 여러 개의 구슬처럼 연결되어 나열됩니다.

 

 

◈ CMT 2형(축삭형 신경병)

 

상염색체 우성으로 유전되는 축삭형 신경병으로 CMT 1형보다 장애 정도나 발병 연령층이 다양하며, 신경전도속도는 정상이거나 약간 저하되는 것이 특징입니다.

 

1) CMT2A

CMT2A의 원인 유전자는 1p36에 위치하며 2004년에 Züchner 등에 의해 처음 보고되었습니다. 이후 몇몇 보고들에 의해 33%에 달하는 높은 빈도를 가진다는 사실이 알려졌습니다.

 

 

Mitofusin 2(MFN2)는 미토콘드리아의 외막에 위치하며, 미토콘드리아의 융합을 조절하는 기능을 합니다.

 

미토콘드리아는 융합 및 분열을 반복하는 고도의 운동성을 가진 세포 내 소기관인데, 말초신경계의 기능을 유지하기 위해서는 미토콘드리아가 축삭을 따라 먼 거리를 이동할 수 있어야 합니다.

 

따라서 MFN2 유전자의 돌연변이는 미토콘드리아의 역동성을 통한 말초신경계 축삭의 네트워크 기능을 유지할 수 없게 되므로 축삭형 신경병인 CMT2A를 유발하게 됩니다.

 

그밖에 KIF1B 유전자 돌연변이가 보고되기도 했습니다.

 

 

2) CMT2B

CMT2B는 감각신경병 증상이 뚜렷하며 염색체 3q21에 위치하는 RAB7 유전자의 돌연변이가 원인으로 알려져 있으며, 감각신경병의 소견이 두드러집니다.

 

RAB7과 그에 의해 작동되는 단백질인 RILP는 용해소체 수송에서 일부 역할을 담당합니다.

 

 

3) CMT2C

CMT2C를 유발하는 유전자좌는 염색체 12q23-q24 에 위치하며 원인 유전자는 2010년에 TRPV4로 규명되었습니다.

 

이 유전자는 이전에는 골격형성이상(skeletal dysplasia)의 원인 유전자로도 알려져 있습니다.

 

CMT2C 환자들의 임상적 특성으로는 횡격막이나 성대의 마비가 있으며, 발생 빈도는 매우 드문 것으로 알려져 있습니다.

 

 

4) CMT2D

CMT2D는 드물게 나타나는 CMT2형으로 염색체 7p15에 위치한 GARS(glycyl-tRNA synthetase) 유전자의 돌연변이가 원인입니다.

 

CMT2D 4가족에서 발견된 특이한 점은 glycyl-tRNA synthetase가 인간의 유전병과 관련된 최초의 aminoacyl tRNA synthetase라는 것입니다.

 

GARS는 하우스키핑 유전자로, 생산하는 단백질은 번역 과정에 중요한 역할을 합니다. GARS의 돌연변이는 운동신경세포 유지 및 통합성에 중요한 단백질 합성에 영향을 줄 수 있습니다.

 

8세에서 36세 사이에 나타나고, 우선적으로 작은 손 근육을 손상시키며, 하지의 원위근육에서는 적게 진행하고 운동신경전도속도는 정상입니다.

 

 

5) CMT2E

CMT2E는 독특하게 신경세포에서만 발현되는 NEFL 유전자의 돌연변이에 의해 유발됩니다.

 

NEFL 유전자 변이는 축삭형 신경병인 CMT2E를 유발할 뿐만 아니라 최근에는 탈수초성 신경병인 CMT1형 및 DSN도 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

 

NEFL 유전자에 의해 만들어지는 신경미세사는 신경원을 형성하는 중요한 신경미세섬유이며, 서로 합쳐져서 축삭 내에 신경 섬유망을 형성하여 세포체에서 축삭으로의 물질 이동을 원활하게 합니다.

 

 

6) CMT2F

sHSP(small heat-shock proteins) 유전자의 돌연변이는 CMT2F 또는 유전운동신경병을 일으킨다고 보고되었습니다.

 

 

sHSP들이나 스트레스 단백질들은 세포 손상 등 다양한 여러 인자들에 대해 세포적 반응으로써 합성됩니다. 이 단백질들은 다른 단백질들의 구조 보호 등 중요한 기능을 가집니다. 

 

sHSP의 기능은 아직 정확하게 알려져 있지 않지만, 세포자멸사(apoptosis)에서 보호 및 세포 골격계의 안정화 등과 관련이 있을 것으로 생각되고 있습니다. 

 

발병 연령은 보통 15세와 25세 사이로 느리게 진행하며, 환자들은 발 처짐, 발기형 및 경증에서 중등도의 감각 장애를 유발하는 하지 근육의 대칭성 근력 저하를 보입니다.

 

수년 후에는 상지 원위근육의 위축으로 인해 갈고리 손이 발생합니다. 전기생리학적 양상은 두드러지게 감소하거나 완전히 소실된 복합근육활동전위를 보입니다.

 

dHSP27의 C-terminal tail의 돌연변이는 CMT2F 또는 다른 유전운동신경병(HMN)의 원인이라고 보고되기도 했습니다.

 

 

*참고:

1)논문_최병옥, 유전운동감각신경병(샤르코-마리-투스병)의 최신지견, 대한의사협회지, 2007;50(5), 458~460p

2)논문_박진모 외 1인, 샤르코-마리-투스병의 새로운 진단 및 치료 전략, 대한근전도·전기진단의학회지, 14(2), 2012, 56~59p

3)site_샤르코-마리-투스질환, 희귀질환헬프라인, 희귀질환정보