만성 피로증후군의 원인 2_중추신경계 장애/만성 면역체계 활성화 外

◈ 만성 피로증후군과 감별이 필요한 질환 2

 

1) 중추신경계 장애

만성 피로증후군 환자는 종종 집중력 장애, 주의력 장애, 기억력 장애, 수명, 감각 이상 등과 같은 중추신경계 장애를 시사하는 증상을 호소합니다.

 

그리고 5~15% 정도의 환자들에서는 발병 후 처음 6개월 이내에 일시적으로 마비, 시각 장애, 운동 실조, 혹은 혼란 등과 같은 국소성 중추신경계 장애를 시사하는 증상을 보이기도 합니다.

 

이러한 주관적인 증상들 이외에도 만성 피로증후군에서 중추신경계 장애를 시사하는 객관적인 증거들이 많이 알려져 있습니다.

 

 

만성 피로 증후군 환자에서 뇌혈류의 감소를 시사하는 SPECT(단일 광자방사형 컴퓨터 단층촬영) 소견도 정상인, 우울증 환자에 비해 자주 나타나는데 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로 인한 뇌증에서 관찰되는 소견과 매우 비슷합니다.

 

조직검사가 이루어지지 않아서 정확한 병리학적인 변화는 알 수 없지만, 작은 혈관의 혈류 감소 혹은 신경원세포, 교세포의 기능 장애로 인한 소견이라는 가설이 있습니다.

 

만성 피로증후군 환자에게서 뇌의 시상하부 기능 장애를 확인한 연구들도 있고 세로토닌성, 노르아드레날린성 경로 장애를 확인한 연구도 있습니다. 

 

 

이론적으로 이런 시상하부 기능의 장애는 만성 피로증후군의 여러 증상들을 유발할 수 있습니다. 인지 장애는 만성 피로증후군 증상 중에서 가장 흔하고 또 환자를 무능력하게 만드는 증상입니다.

 

그렇지만 인지 기능에 대한 신경심리학적인 검사는 항상 일정한 소견을 보이지는 않습니다.

 

 

대부분의 연구에서 인지 기능은 정상범위인 것으로 나타났지만, 만성 피로증후군 환자들은 종종 기억력, 주의력에 이상을 보입니다.

 

만성 피로증후군 환자에서 교감신경계, 부교감신경계를 모두 포함하는 자율신경계 이상도 자주 보고되고 있습니다.

 

이런 이상 소견은 특히 경사 테이블 검사(tilting table test, 틸팅 테이블 테스트)에서 흔히 증명됩니다.

 

만성 피로증후군 환자들은 수직 경사에서 저혈압과 빈맥증을 더 잘 나타내고, 이런 소견은 소위 신경매개성 저혈압의 특징과 일치합니다.

 

정상인(26%)과는 달리 만성 피로증후군 환자의 96%에서 경사 테이블 검사로 저혈압이 유발된다는 보고도 있습니다.

 

결과적으로 만성 피로 증후군 환자에게 중추신경계, 특히 변연계(limbic system)에 장애가 있다는 증거는 충분하지만 그 원인과 만성 피로증후군 증상과의 연관성은 아직 확인되지 않고 있습니다.

 

감염증과 중추신경계 장애를 연관시키는 흥미로운 가설로, 만성 피로증후군을 유발하는 과정에서 촉발 요인으로서 만성 바이러스성 뇌염의 가능성을 들 수 있습니다.

 

그리고 시상하부의 기능 장애는 만성 피로증후군에서 나타나는 여러가지 증상들을 유발시킬 수 있다는 점도 중요합니다.

 

 

2) 만성적인 면역체계 활성화

만성 피로증후군 환자의 면역체계에 대해서는 많은 연구가 이루어졌고 다양한 비정상 소견들이 보고되었지만, 서로 다른 환자군에 대해서 이루어진 연구들의 결과가 서로 일치되는 소견은 그리 많지 않습니다.

 

그중에서도 가장 확고한 소견은 CD8+ 세포독성 T세포 수가 증가하고, 자연살해세포(natural killer lymphocytes)의 기능이 저하되는 현상입니다.

 

또한, CD4+/CD8+ 비율이 감소한다는 보고도 있습니다. 그 외에도 자주 보고되는 면역 활성화 소견으로는 혈중 면역 복합체와 면역글로불린 G의 증가, 다양한 자가 항체의 증가 등이 있습니다.

 

그렇지만 이러한 이상 소견이 환자들이 호소하는 증상과 어떤 관계가 있는지 확실하게 밝혀진 바가 없습니다.

 

매우 그럴 듯한 가설로 만성적인 면역 활성화 상태는 인터루킨(인터류킨)-1(IL-1) 등과 같은 사이토카인의 생성을 증가시키고, 이 사이토카인은 신경전달물질의 기능을 방해하며 결과적으로 만성 피로증후군의 증상이 유발된다는 주장이 있습니다.

 

실제로 몇가지 사이토카인을 치료 용량으로 투여했을 때 만성 피로증후군과 유사한 증상들이 유발됩니다.

 

만일 이러한 주장이 사실이라면 사이토카인은 가능한 감염원과 만성 피로증후군의 증상들과의 연결 고리가 될 수 있는 것입니다.

 

 

일부 연구자들은 지속적으로 사이토카인이 많이 분비되었던 환자들에게서 임상적인 호전을 관찰하기도 해, 만성 피로증후군과 사이토카인 사이에 원인-결과 관계가 있다고 하더라도 그 관계는 단순하지 않고 복잡할 가능성이 크다고 했습니다.

 

IL-1 외에도 IL-6, IL-1α, TGF-β 등과 같은 사이토카인도 증가하는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

그리고 2017년에 미국 스탠퍼드 의과대학의 면역학자 마크 데이브스 교수와 면역학자 호세 몬토야 교수 연구팀은 만성 피로증후군과 관련된 한 연구를 미국국립과학원회보(PNAS)에 발표했습니다. 

 

만성 피로증후군의 증상을 앓는 192명의 혈액을 건강한 사람 392명의 혈액과 비교 분석했습니다.

 

그 결과 감염에 반응하는 면역세포에 의해 생산되는 기본 물질인 17개의 사이토카인의 수준이 만성 피로증후군의 증상과 연관되어있음을 발견했습니다.

 

특히, 염증이나 암 같이 무수히 많은 생물학적 과정에 관여하는 사이토카인인 TGF-β의 혈중 수치와 함께 면역세포가 생산하는 리지스틴 호르몬의 혈중 수치도 만성 피로증후군 환자에게 높게 나타났습니다. 

 

 

연구팀은 TGF-β나 리지스틴 같은 분자들이 질병을 유발하는지, 아니면 이 분자들이 염증에 대항해서 싸우는 과정에서 늘어나는지는 아직 밝히지 못했습니다.

 

그러나 최소한 혈액 속에서 이들 분자 수준을 분석하면 만성 피로증후군에 감염됐는지는 확실히 알 수 있다고 설명했습니다. 

 

즉, 만성 피로증후군은 염증질환이며, 혈액검사로 확실하게 진단할 수 있다는 강력한 근거를 제시한다고 밝혔습니다. 

 

 

3) 2-5A 경로의 비정상적인 활성화

사실 만성 피로증후군 환자에서 만성적인 바이러스 감염에 대한 보다 정황적인 증거는 2-5A 경로라고 부르는 항바이러스 림프구 효소 체계의 비정상적인 소견에서 찾아볼 수 있습니다.

 

정확하게는 2-5A synthetase(합성효소)/RNase L(리보핵산가수분해효소) 경로(이하 2-5A 경로)로 부르는 이 효소 경로는 바이러스 감염과 바이러스 감염으로 생성된 인터페론에 의해서 림프구 내부에서 촉발됩니다.

 

바이러스 감염 후 인터페론에 의해서 이 2-5A 경로가 활성화되면서 2-5A 합성효소와 2-5A RNase L(리보핵산가수분해효소)의 양이 많아지는데, 그중 RNase L이 선택적으로 바이러스의 RNA를 파괴하는 작용을 합니다.

 

결과적으로 바이러스 감염은 그 자체가 2-5A 경로를 통해 보상적인 항바이러스 효과를 유발하는 것입니다.

 

 

그렇지만 문제는 이 2-5A 경로가 만성 피로증후군 환자에서 훨씬 더 많이 활성화되고, 특히 다른 대조군에 서는 볼 수 없는 새롭고 비정상적인 RNase L이 확인된다는 것입니다.

 

이런 소견은 만성 피로증후군에서 면역 기능이 문제가 된다는 또 다른 증거이기는 하나, 정확하게 어떤 의미를 갖는지는 확인되지 않고 있습니다.

 

우선 만성적인 감염증이 생기면서 이 면역체계와 함께 이 감염증에 대항하기 위한 만성적인 저수준의 신체적 저항이기는 하지만 결국에는 효과가 없는 노력이라고 여겨집니다.

 

또한, 다른 한편으로는 이 비정상적인 RNase L에 만성 피로증후군의 진단적 검사로서의 의미를 부여하려는 주장이 있기는 하지만 현재로서는 무리가 있습니다.

 

 

*참고:

1)논문_신호철, 만성 피로 증후군의 개요, 대한의사협회, 2004:47(10), 990~992p

2)site_심재율, '만성피로증후군' 진단법 발견, The Science Times, 과학기술, 보건·의학, 2017