틱 장애와 뚜렛(투렛)증후군의 원인(2)_면역학적/생활사건 요인

◈ 면역학적 요인

 

뚜렛증후군을 비롯한 틱 장애의 발병과 악화에 면역학적 기전이 작용한다는 사실을 밝히기 위해 지금까지 많은 연구가 진행되었습니다.

 

가장 많이 연구가 진행되었던 분야는 PANDAS(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) 가설에 기반을 두고 틱 장애의 발병과 악화 요인을 찾으려는 노력이었습니다.

 

PANDAS는 연쇄구균 감염과 관련된 소아 자가면역 신경정신병입니다.  

 

A군 베타 용혈성 연쇄구균(group A beta hemolytic streptococci, GABHS)은 자가면역 기전을 통해 류마티스열이라는 자가면역질환을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

90년대 후반 미국 NIMH의 Swedo 등은 일부 틱 장애와 강박장애도 류마티스열처럼 GABHS에 의한 자가면역 기전으로 발병한다고 주장하면서 PANDAS에 해당하는 진단기준을 제시했습니다.

 

초기 역학 연구를 비롯해 이를 뒷받침하는 결과가 이어졌는데, 특히, 연쇄구균 감염이 일부 틱 장애나 강박장애의 악화뿐만 아니라 발병에 관여한다고 보고했던 대규모 역학조사는 PANDAS 가설을 강력히 지지하는 계기가 되었습니다.

 

실험실적 연구로는 틱 장애나 강박장애 환자의 혈액에서 항연쇄구균 항체 수치(anti-streptolysin O：ASO)가 증가하며, 기저핵 등에 반응하는 항신경 자가항체가 정상인에 비해 높은 빈도로 나타난다는 결과 등이 PANDAS 가설을 뒷받침합니다.

 

또한, PANDAS가 의심되는 환자에게 혈액 중의 항체를 모두 제거하는 혈장교환술을 시도한 후 대뇌 기저핵 염증 소견의 감소와 함께 임상적 호전을 보였다는 연구나, 항생제 치료가 PANDAS 증상을 예방할 수 있다는 결과 등은 PANDAS 가설의 중요한 근거가 되었습니다.

 

그렇지만 GABHS 감염 이후 발생하는 자가면역 기전에 대해서는 충분히 밝혀지지는 않았습니다.

 

GABHS에 대한 정상적 면역반응에 대한 이해가 아직 부족한 실정이고, 마우스와 같은 실험동물이 GABHS의 숙주가 아니기 때문에 제대로 된 동물모델을 만들기 어렵다는 이유 등으로 GABHS 감염 후 발생하는 발생 기전에 대한 이해는 아직 부족합니다.

 

 

PANDAS 가설에 대해서는 이를 지지하는 논문만큼 반론을 제기하는 결과도 많아 아직 어떤 결론도 내리지 못한 상태입니다.

 

특히, 초기에 Swedo 등이 제시했던 PANDAS 진단 기준에 문제가 있다는 주장이 제기되었습니다.

 

아울러 PANDAS 연구에서 가장 많은 연구가 진행되었던 분야가 항신경 자가항체 관련 연구인데, 자가항체가 틱이 없는 일반군에서도 발견됩니다. 

 

PANDAS 그룹과 뚜렛증후군 그룹을 일반 대조군과 비교했을 때 항신경 자가항체의 발현 비율에서 서로 차이가 없었고, 실험용 동물에 이 항체를 주입했을 때도 틱과 유사한 상동증을 일관되게 유발하지도 못했습니다.

 

아울러 GABHS에 대한 항생제의 예방적 투여가 별다른 효과를 발휘하지 못하고, GABAS 외에 마이코플라즈마(mycoplamsa)를 비롯한 다른 세균 감염이나 감기 바이러스를 비롯한 일반적 바이러스 감염도 틱 장애의 악화에 관여한다는 사실 등이 PANDAS 가설에 대한 반론으로 제기되었습니다.

 

한편, PANDAS 이론과 관련하여 주목할 만한 분자 생물학적 연구결과가 보고되었는데, PANDAS 환자의 혈액에 있는 항기저핵 자가항체가 CaM kinase(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase, 칼슘/칼모듈린 의존 단백질 인산화효소)의 분비를 증가시킨다는 것입니다.

 

CaM Kinase가 시냅스의 도파민의 분비에 관여한다는 기존의 연구결과를 감안한다면, 이러한 연구결과는 자가면역 기전과 틱 장애 발병 사이의 관련성을 시사하는 중요한 근거라고 할 수 있습니다.

 

 

또한, 상기도의 GABHS 감염 외에도 개인적인 유전적 취약성이 틱 증상 발현과 관련됩니다. 

 

GABHS 감염과 정신사회적 스트레스의 상호작용으로 뚜렛증후군의 틱 증상과 강박증상의 심각도가 증가한다는 연구 결과 등을 토대로 할 때, 유전적 요인뿐만 아니라 환경적 요인끼리의 상호작용이 뚜렛증후군의 임상 경과에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

 

 

◈ 생활사건 요인

 

틱 장애는 과거부터 스트레스에 민감한 질환으로 알려져 있습니다.

 

스트레스나 생활사건 등이 발병 원인으로 작용하는지에 대한 연구는 많지 않으나 지금까지 결과를 보면 이러한 요인들은 틱 장애의 발병에 관여하기보다는 증상을 악화시키거나 완화시키는 요인으로 보입니다.

 

▷스트레스

스트레스 생활사건은 흔히 틱 증상을 악화시키는 요인으로 작용합니다.

 

틱 장애 환자들이 대조군에 비해 정신사회적 스트레스 사건을 더 많이 경험하는 것으로 보이지만, 대조군에 비해 더 많은 사건을 경험하지도 않는다는 주장도 제기되었습니다.

 

그리고 같은 스트레스 상황이라도 환자에 따라 달리 작용하는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

한편, 어떤 종류의 생활 사건이 틱 증상에 영향을 주는지에 대해서는 아직 명확하지는 않은데, 주요 스트레스 사건보다는 일상적으로 발생하는 소소한 문제들에서 틱 장애 환자들이 좀 더 많은 스트레스를 경험하는 것 같다는 주장이 제기되었습니다.

 

선행하는 스트레스 요인을 내부적 요인과 외부적 요인으로 나눠볼 수 있는데, 내부적 요인으로는 전조 충동(premonitory urge), 불안이나 걱정, 긴장, 좌절감, 감정적 흥분, 지루함, 피로 등을 예로 들 수 있습니다.

 

외부적인 요인으로는 TV 시청, 혼자 있는 상황, 수동적인 활동 참여, 새 학기의 시작, 사회적 모임에 참여, 읽기 과제 수행, 틱과 관련된 대화(tictalk) 등 매우 다양합니다.

 

 

이러한 요인들이 모두 틱을 악화시키지는 않는데, 개인에 따라서는 틱에 아무런 영향을 주지 않거나 때로 완화 요인으로 작용하기도 합니다.

 

 

▷해부학적으로 관련되는 부위의 활동

틱과 해부학적으로 관련되는 부위의 활동을 할 때 해당 틱이 유발될 수 있습니다.

 

예를 들면, 평소 환자에게 보였던 음성 틱과 유사한 소리를 환자가 들었을 때에 기존의 음성 틱이 유발돼 고, 대화를 해야 하는 동안에 원래 갖고 있던 얼굴 틱의 빈도가 증가하며, 작업을 할 때 어깨 틱이 증가하는 현상 등입니다.

 

그 이유로 사회적 상황이나 작업 상황처럼 특정 근육에 긴장이 증가되는 경우에 틱을 통해 긴장을 감소시키려 한다는 가설이 제기되었습니다.

 

 

▷기타

①일시적인 틱 완화

아울러 틱을 일시적으로 완화시켜준다고 거론되는 선행사건으로는 집중, 긴장 이완, 신체운동, 여가활동, 병원 방문, 친구나 친밀한 사람과 대화하거나 함께 있기, 수동적인 활동 참여, 사회적 모임에 참여 등이 있습니다.

 

②틱에 의한 결과에 따른 영향

틱에 의한 결과가 틱에 영향을 미치는 경우도 있습니다.

 

틱 장애에 대한 주변 사람들의 잘못된 이해와 편견, 틱을 줄이려는 부적절한 시도 등을 들 수 있습니다.

 

특히, 틱을 하는 아동에 대한 가족, 교사, 친구 등이 틱에 대해 편견을 갖고 대하는 경우가 많고, 가족이나 교사는 틱을 잘못된 버릇 정도로 이해하고는 틱을 멈추게 하려고 아이에게 벌을 주거나 창피를 주곤 합니다.

 

이런 방법은 다시 심각한 스트레스 요인으로 작용하는데, 틱을 악화시킬 뿐만 아니라 불안이나 우울 증세로 이어지는 계기가 되곤 합니다.

 

③원하는 관심 유도 또는 회피 수단의 틱 증상 

틱이 환자가 원하는 관심을 끌어내는 용도로 사용되거나 환자가 해야 할 어떤 의무를 회피하는 수단이 되는 경우에도 틱 증상이 증가할 수 있습니다.

 

④틱 강화 계기

틱 환자 내부적으로는 틱을 함으로써 전조 충동이 줄어들거나 소실된다면 향후에 틱을 보다 강화하는 계기가 될 수 있습니다.

 

 

이러한 생활사건 요인이 틱에 미치는 영향을 평가할 때, 무엇보다 중요한 것은 각각의 정신사회적 요인에 대한 반응이 개인에 따라 다양하며 그 정도에 있어서도 개인 차가 매우 크다는 점입니다.

 

즉, 어떤 환자에게는 악화 요인으로 작용하는 상황이지만 다른 환자에게는 그렇지 않을 때가 많은 것입니다.

 

기존 정신사회적 요인에 대한 연구는 환자의 자기 보고나 설문조사 형태로 진행되었다는 연구방법상의 문제 외에 틱 증상의 빈도에만 초점을 두고 조사했다는 한계점을 지닙니다.

 

틱 빈도 외에 틱 증상의 심한 정도, 스트레스 요인이 동반질환에 미치는 영향 등에 대한 연구는 거의 없습니다.

 

또한 이러한 스트레스 요인이 틱을 악화시키는 기전에 대해서도 아직 규명되지 않았습니다.

 

뚜렛증후군에서 시상하부-뇌하수체-부신축 (HPA axis)의 반응성이 과도하게 항진되어 있다는 결과나 스트레스 사건이 대뇌 운동 영역의 흥분성을 증가시켜 운동조절을 방해한다는 보고가 있었지만, 아직 관련 연구는 매우 적은 편입니다. 

 

 

*참조:

1)논문_정용우 외 1인, 틱장애의 환경적 요인, 소아청소년정신의학, 제21권, 제3호, 2010, 135~136p