위식도 역류 질환의 치료방법 2_히스타민-2 수용체 차단제 外

◈ 히스타민-2 수용체 차단제(H2RA)

 

프로톤 펌프 억제제(PPI)와 더불어 히스타민-2 수용체 차단제 역시 위식도 역류 질환 치료에 사용할 수 있습니다.

 

2012년 국내 지침에서는 ‘히스타민 수용체 차단제는 간헐적인 위식도 역류 증상의 조절에 유용하다’고 권고하고 있습니다.

 

WGO(세계소화기학회) 임상진료지침에서도 히스타민-2 수용체 차단제는 단기간 혹은 간헐적 사용 시 위산 분비를 효과적으로 억제할 수 있다고 기술했습니다.

 

 

하지만 히스타민-2 수용체 차단제는 위산 분비 억제에 대하여 빠른 내성을 보이기 때문에 장기간 사용할 경우 효과가 낮아집니다.

 

따라서, 장기간의 치료를 요하는 위식도 역류 질환 치료에 있어 히스타민-2 수용체 차단제 사용의 필요성은 프로톤 펌프 억제제에 비하여 상대적으로 낮습니다.

 

 

그러나 히스타민-2 수용체 차단제를 단기간 혹은 간헐적으로 사용 시에는 위산 분비를 효과적으로 억제할 수 있습니다.

 

그러므로 프로톤 펌프 억제제 투약에도 불구하고 야간 산 분비 증가 및 야간 증상이 발생하는 환자에게 필요에 따라 자기 전에 히스타민-2 수용체 차단제를 추가 투약하는 것은 매우 효과적인 전략입니다.

 

다만, 이 경우에도 히스타민-2 수용체 차단제를 장기간 지속적으로 투약하면 효과가 떨어집니다.

 

야간 산 분비증가 억제에 대하여 히스타민-2 수용체 차단제의 효과를 분석한 기존 연구에 따르면, 연구 대상자 중 야간 산 분비증가를 보였던 79%의 대상자에게 라니티딘 300mg을 자기 전에 투약하자 첫 날 야간 산 분비증가를 보이는 대상자가 18%로 줄었습니다.

 

그러나 1주만에 다시 59%로 급속히 증가하였고, 한 달 째에는 62%로 야간 산 분비증가를 보이는 대상자 비율이 비슷하게 유지되는 양상을 보였습니다.

 

 

1) 히스타민-2 수용체 차단제별 특징

①Nizatidine(니자티딘)

니자티딘은 간대사를 거치지 않아 생체 이용률이 100%이며, 이 중 90%가 소변으로 배출되어 청소율이 신부전에 영향을 받지만 간부전에 영향을 받지는 않습니다.

 

이 약제의 효과는 위에 국한되며 심혈관계나 중추 신경계에 거의 영향을 미치지 않습니다.

 

 

②Famotidine(파모티딘)

파모티딘은 cimetidine(시메티딘)보다는 20배, ranitidine(라니티딘)보다는 7.5배 위산 억제의 효력이 높다고 발표된 바 있습니다.

 

파모티딘을 경구 섭취한 경우 1∼3.5시간 뒤 혈중 최고 농도인 50∼60μg/L에 도달하며, 위산 분비를 50% 이상 억제하기 위해서는 혈중 농도 13μg/L 이상을 유지해야 합니다.

 

③Lafutidine(라푸티딘)

라푸티딘은 pyridine(피리딘) 환을 모핵으로 한 히스타민-2 수용체 차단제와 달리 새로운 화학 구조를 가지고 있으며 공격인자 약화와 함께 방어인자 증강 작용을 발현합니다.

 

 

2) 히스타민-2 수용체 차단제의 부작용

히스타민-2 수용체 차단제의 부작용에는 설사, 두통, 어지럼증, 졸림, 변비 등이 있습니다. 그리고 장기 복용할 시에는 아래와 같은 부작용이 생길 수 있습니다. 

 

①위산분비 억제 효과 감소

히스타민-2 수용체를 14일 이상 장기 복용할 시에는 고가스트린혈증 등으로 인하여 위산 분비 억제 효과가 감소하는 내성이 발생할 수 있습니다.

 

약물 중단 시 히스타민-2 수용체로 유발된 고가스트린혈증으로 인한 위산 분비가 약 9일간 유지됩니다.

 

 

②소화불량

히스타민-2 수용체 사용 후 투약을 중단하면 반동 과다 위산분비로 산 분비 증가가 일어나고 이에 따른 소화불량 증세가 발생합니다.

 

③철분 흡수 저하

히스타민-2 수용체나 PPI로 인한 위산 분비 억제는 철분의 흡수를 저하시킵니다.

즉, 위산은 비헴철(non-heme iron)을 흡수할 수 있게 촉진하고, 제1철(ferrous form)을 더 흡수가 잘되는 제2철(ferric form)로 전환시키기 때문입니다.

 

따라서 위산 억제 치료는 잠재적으로 철 결핍을 유발할 수 있고, 철분제제 치료를 방해할 수 있습니다.

 

④여성유방증

히스타민-2 수용체 중 cimetidine을 한 달 이상 장기 복용한 경우 여성유방증(gynecomastia)이 0.3∼4%에서 발생하며, 그 외 다른 히스타민-2 수용체에서는 아직 보고된 바가 없습니다.

 

 

3) 이슈 사항

2019년 식약의약품안전처에서는 히스타민-2 수용체 차단제 중 하나인 니자티딘 제제 93개 품목에 대한 안전성 조사를 실시했습니다.

 

이중 13개 품목에서 발암유발 가능 물질인 NDMA(N-니트로소디메틸아민)가 잠정 관리기준인 0.32ppm을 초과한 0.34~1.43ppm이 검출되어 잠정 판매중지와 전량 회수 조치가 이루어졌습니다. 

 

그리고 2020년에 그중 7개 품목에 대한 제조 및 판매중지 조치를 해제했습니다. 

 

 

◈ 제산제

 

제산제는 간헐적으로 발생하는 역류 증상의 개선에는 도움을 줄 수 있으나, 증상이 지속되는 환자에 있어서의 역할은 제한적입니다.

 

2016년 일본 지침에서는 제산제가 위식도 역류 질환 환자의 증상을 일시적으로 개선하는데 효과가 있고 이를 사용하는 것을 권고하고 있습니다.

 

그러나 기존 연구에서 제산제가 위약에 비하여 미란성 식도염을 호전시키지 못하였다는 점을 언급하고 있습니다.

 

또한, WGO 지침에서도 제산제는 프로톤 펌프 억제제나 히스타민-2 수용체 차단제를 이용할 수 없는 의료 환경에서 고려할 것을 권고하고 있습니다.

 

우리나라에서는 프로톤 펌프 억제제와 히스타민-2 수용체 차단제를 널리 사용할 수 있기 때문에 제산제를 1차 치료 약제로 고려할 필요는 없습니다.

 

다만, 알긴산염(alginate) 제제는 산 주머니(acid pocket)로 인하여 식후 역류 증상이 심해지는 환자에서 완충 역할을 함으로써 증상을 개선할 수 있다는 연구가 있었습니다.

 

또한, 무작위 배정 연구에서 프로톤 펌프 억제제에 알긴산나트륨을 병용 투약했을 때 프로톤 펌프 억제제 단독 투약에 비하여 가슴 쓰림 증상을 더 잘 조절할 수 있다는 결과도 있어, 환자에 따라서는 증상 완화를 위하여 선택적으로 사용해 볼 수 있습니다.

 

 

◈ 칼륨 경쟁적 산 분비 억제제

 

1990년에 최초의 칼륨 경쟁적 산 분비 억제제(potassiumcompetitive acid blocker, P-CAB)인 SCH28080이 보고된 이래, AR-H047108, AZD0865, soraprazan 등 P-CAB 계열의 여러 약물들이 개발되었습니다.

 

P-CAB은 프로톤 펌프 억제제와 달리 프로톤 펌프를 가역적으로 억제하지만 프로톤 펌프 억제제에 비하여 위 안에서 안정적으로 유지될 수 있어 위산 분비 억제 효과가 길게 나타날 수 있습니다.

 

하지만 앞서 언급된 P-CAB은 간독성 문제가 있거나 상대적으로 낮은 효과, 혹은 비용 등이 문제가 되어 상용화되지 못했습니다.

 

P-CAB 중에서는 처음으로 revaprazan(레바프라잔)이 우리나라에서 2005년에 승인되었으나, 야간 위내 pH 조절 효과가 상대적으로 낮고, 위식도 역류 질환에 대한 적응증은 획득하지 못했습니다.

 

이후, 2014년에 새로운 P-CAB인 vonoprazan(보노프라잔)이 일본에서 승인되어 현재 미란성 식도염, 위궤양, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리 제균 치료에 대하여 사용이 되고 있습니다.

 

우리나라에서도 2018년에 tegoprazan(테고프라잔)이 미란성 식도염 및 비미란성 식도염에 대하여 승인되어 사용되고 있습니다.

 

하지만 보노프라잔과 테고프라잔은 비교적 최근에 시판된 약제이다 보니, 아직까지는 기존 임상진료지침에서 이들 약제의 사용을 권고하지는 않고 있습니다.

 

 

2016년 일본 지침에서는 보노프라잔이 역류성 식도염의 초치료(단기치료) 및 유지 치료에 사용될 수 있기 때문에 이에 대한 연구가 축적되면, 향후 해당 지침의 부록을 내거나 지침의 조기 개정을 하게 될 수도 있음에 대하여 언급을 하고 있습니다.

 

2016년 아시아-태평양 지역 합의문에서도 당시까지는 보노프라잔에 대한 자료가 충분치 않아 공식적인 논의를 하지는 않았고 이에 대한 권고안도 개발하지는 않았습니다.

 

하지만 무작위 배정 연구에서 보노프라잔이 cytochrome P450 2C19의 빠른 대사자(extensive metabo-lizer)인 미란성 식도염 환자에서도 효과가 있었다는 연구 결과를 소개하고 있습니다.

 

일반적으로 전형적인 증상을 보이는 위식도 역류 질환 환자는 프로톤 펌프 억제제로 증상이 잘 조절되기 때문에, 모든 환자에서 P-CAB이 프로톤 펌프 억제제보다 우월한 효과를 보이기는 어려울 것으로 생각됩니다.

 

하지만 보노프라잔 혹은 테고프라잔은 위 내에서 안정적으로 분포하기 때문에 식사와 상관 없이 투약하는 것이 가능합니다. 

 

주로 cytochrome P450 3A4에 의하여 대사되기 때문에 cytochrome P450 2C19의 유전적 다형성에 따라 효과가 크게 달라지지 않습니다.

 

 

따라서, 프로톤 펌프 억제제의 복약 방법을 준수하기 어려운 환자들이나 유전적 다형성으로 인하여 프로톤 펌프 억제제의 효과가 낮은 위식도 역류 질환 환자들에서는 보노프라잔 혹은 테고프라잔보다 효과적일 것으로 기대됩니다.

 

 

*참고:
1)자료_최병철, 위식도역류성질환(3), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 13~17p

2)논문_박찬혁 외 1인, 위식도역류질환, Korean J Gastroenterol, Vol.73, No.2, 2019, 74p