위식도 역류 질환의 치료방법 1_프로톤 펌프 억제제(2)

◈ 프로톤 펌프 억제제의 문제점

 

1) 야간 위산 분비 억제의 실패

PPI를 투여하면 주간의 위산 분비는 효과적으로 잘 억제됩니다.

 

하지만, 야간의 위산 분비는 잘 억제되지 않아 위 내 산도가 4 미만으로 한 시간 이상 유지되는 야간 위산 돌파(nocturnal gastric acid breakthrough, NAB) 분비 현상이 나타날 수 있습니다.

 

이런 경우는 야간에 나타나는 역류 증상의 원인이 될 수 있고 또한, 아침 식전 1일 1 회 투여가 야간의 위산 분비 억제효과에 한계를 보이기 때문입니다.

 

따라서, 야간 증상이 있는 경우에는 아침 식전과 저녁 식전으로 두 번 나누어서 투여하는 것이 효과적입니다.

 

그래도 야간의 위산 분비로 인한 야간 역류증상을 막을 수 없는 경우에는 작용 시간이 상대적으로 긴 PPI로의 변경이 도움이 됩니다.

 

 

2) PPI의 약물 대사와 약물상호작용

PPI 특히, 1세대 PPI(omeprazole, lansoprazole, pantoprazole)는 많은 약물들의 대사 과정에 관여하는 CYP2 C19에 의해 주로 대사되며, 동시에 주 대사효소인 CYP2C19을 저해합니다.

 

이 때문에 PPI와 다른 약제와 함께 병용하는 경우 약물 상호작용이 나타날 수 있습니다.

 

대표적으로 신경안정제인 벤조디아제핀(benzodiazepine) 계열이나 페니토인(phenytoin), 항응고제인 와파린(warfarin) 등 치료 계수(therapeutic index)가 좁은 약물들은 혈중 농도에 민감하게 영향을 받을 수 있습니다.

 

특히, PPI와 항혈소판제 클로피도그렐(clopidogrel)과의 병용에 대해서는 많은 논란이 되어 왔습니다.

 

클로피도그렐은 체내에서 활성 물질로 전환된 대사체가 혈소판 응집을 저해하는 약효를 나타내며, 이 활성화 과정에는 CYP2C19 가 필요합니다.

 

만약, 클로피도그렐을 PPI와 병용할 경우 같은 CYP450 subclass 인 CYP2C19를 거치며 이 효소가 저해되기 때문에 클로피도그렐이 활성 물질로 전환되는 비율이 감소되어 항혈소판 효과가 감소되는 위험한 상황이 발생될 수 있습니다.

 

유전적으로 PPI가 빨리 대사되는 CYP2C19의 빠른 대사형을 가진 환자들은 PPI의 효과가 상대적으로 떨어질 수 있습니다.

 

 

아시아인들은 백인들에 비해 상대적으로 느린 대사형이 많고 빠른 대사형이 적지만, 아시아 국가들에서도 빠른 대사형이 일반 인구의 25∼40% 정도를 차지하고 있으므로 상대적으로 PPI에 나쁜 반응을 보이는 경우에 원인으로 고려해 볼 수 있습니다.

 

실제로 빠른 대사형은 PPI에 대한 치료 반응률이 다른 형에 비해 낮습니다. 이런 경우에는 CYP2C19 효소 활성도의 영향을 비교적 적게 받는 PPI로 교체해 보는 것도 한 가지 방법이 될 수 있습니다.

 

또 다른 방법으로 PPI의 투여 횟수를 늘리면 빠른 대사형에 의한 영향을 극복할 수 있습니다.

 

실제로 같은 용량이라도 하루 한 번 보다 하루 두 번으로 나누어서 복용하면 빠른 대사형과 느린 대사형 간의 효과의 차이를 줄여줄 수 있습니다.

 

 

◈ 프로톤 펌프 억제제의 부작용

 

1) 단기적인 부작용

PPI는 두통, 설사, 변비, 어지러움, 구역, 복통, 소양감(가려움), 피부발진 등이 보고되고 있습니다. PPI에 공통적으로 흔히 보고된 부작용은 두통, 설사, 구역, 복통입니다.

 

 

설사 이외의 다른 부작용은 약제의 사용 기간이나 용량, 환자의 나이와 상관관계가 없습니다. PPI 사용 시 설사의 발생 빈도는 5% 미만이지만 증상 발생은 약물의 용량과 연관이 있습니다.

 

 

①반동 과다 위산분비(Rebound acid hypersecretion)

PPI의 위산분비 억제에 따른 혈중 가스트린 증가, 벽세포의 증식과 비후의 결과로 산 분비 반동이 발생한다고 추정됩니다.

 

하지만, 오히려 혈중 가스트린이 많이 증가되어있는 헬리코박터 파일로리 양성 환자에서는 이러한 현상이 일어나지 않는데, 이는 헬리코박터 파일로리 감염 후 인터류킨(interleukin)-1 같은 사이토카인의 증가가 이러한 현상을 감소시킬 것으로 보입니다.

 

 

②급성 간질성 신염(급성 사이질성 신염, Acute interstitial nephritis)

오메프라졸을 매일 20∼40mg 사용한 환자에서 피로, 열, 식욕부진, 구역과 혈뇨, 단백뇨, 호산구뇨, 빈혈을 포함한 이상 소견이 동반된 급성 간질성 신염 발생했습니다.

 

최근에는 모든 PPI가 급성 간질성 신염을 유발할 수 있으며 신부전으로 진행할 수 있다는 보고가 있고, 중단 시 가역적으로 신기능이 회복될 수 있습니다.

 

 

③급성 췌장염(Acute pancreatitis)

급성 췌장염은 오메프라졸에서 최초로 보고되었는데, 추정되는 빈도는 0.1∼2%입니다. 다른 PPI에서도 발생 가능성이 있습니다.

 

 

④비알레르기성 아나필락시스(Nonallergic anaphylaxis)

비알레르기성 과민반응 및 아나필락시스 쇼크 반응 등은 매우 드문 부작용입니다. PPI의 대사 과정과 관련 이 있거나, 유전적인 요소와 관련이 있을 것으로 추정됩니다.

 

 

CYP2C19 계열을 통하여 주로 대사가 되는 PPI를 복용하였을 때, 지연대사형(poor metabolizer)의 경우에는 CYP2C19을 통하지 못하고 대신 CYP3A 계열을 통하여 대사되면서 대사산물인 설폰(sulfone)을 생산하게 됩니다.

 

설폰은 매우 강력한 알레르기 유발 물질이기 때문에 이와 관련된 부작용의 발생이 빈발할 수 있습니다. 특히, 오메프라졸과 판토프라졸 사용 후 발생한 심장 쇼크가 매우 드물게 보고되어 있습니다.

 

 

2) 장기적인 부작용 및 안전성

①고가스트린혈증과 장크롬친화성세포(enterochromaffin-like cell)의 과형성

PPI는 강력하게 산 분비를 억제하므로 혈중 가스트린을 증가시킵니다.

 

*가스트린(gastrin): 위의 하부인 유문부에서 분비되는 호르몬으로, 위산 분비 및 이자액 생산을 유도하고 위, 소장, 대장의 움직임도 촉진합니다. 

 

고가스트린혈증은 많은 종류의 상피 세포 증식에 성장 촉진 인자로 작용하여 장크롬친화성세포의 과형성, 위벽세포의 팽창, 유암종 형성의 위험을 초래할 수 있습니다.

 

*유암종: 위장관이나 폐의 점막에서 자라는 신경내분비 종양의 일종으로, 유암종의 70%가 위장관에서 발견됩니다. 

 

 

②위폴립의 발생

위의 점막면에 국소적으로 융기한 양성 병변을 위폴립(위용종)이라고 합니다.

 

PPI 장기 사용 환자에서 위 체부의 점막이 폴립 모양으로 변형된 것이 일부 보고되었습니다. 이는 강력한 위산 분비 억제에 대한 생리적인 변화로 위 점막이 낭종 반응을 보이기 때문으로 추정하고 있습니다.

 

 

③위축성 위염 발생과 가속화

위산분비 억제는 위선암의 전구질환인 위축성 위염을 일으킵니다.

 

장기간 PPI를 사용한 환자에서 매년 위축성 위염의 빈도가 증가하여 PPI 투여 시작 시점에서는 약 1∼1.8%의 빈도인 것에 반해 장기투여 후에 19∼ 25%까지 빈도가 증가하는 것으로 보고되었습니다.

 

 

④세균 과도 증식과 N-nitrosoamine(니트로소아민) 생성

위의 산성 환경은 체내로 유입된 세균이 위와 소장에 집락형성을 하지 못하도록 방어합니다.

 

위 점막의 위축이나 PPI 투여로 인한 저염산증은 이러한 방어 기전이 약화시켜 세균 집락형성이 증가되고 장관 감염에 노출될 위험을 증가시킵니다.

 

또한, PPI 투여로 인한 위 내 산도의 저하로 세균 과도 증식이 발생하고, 그 결과 유입된 질산염(nitrate)이 아질산염(nitrites)과 N-니트로소아민으로 전환되는 양이 증가하게 됩니다.

 

N-니트로소아민은 발암 유발 물질이며, 사람의 위선암 발생에도 중요한 역할을 합니다.

 

⑤대장암의 발생

PPI 투여로 인한 고가스트린혈증과 대장암의 발생 사이의 연관성이 최근 관심의 대상이 되고 있습니다. 실제 가스트린은 대장 점막을 포함한 많은 상피세포의 성장촉진인자로 작용하기 때문입니다.

 

 

3) 기타 부작용

①근육병증

PPI 사용 환자에서 다발성 근염과 다른 근육병증이 발생할 수 있다고 보고되었습니다. 이는 현재 사용 중인 모든 PPI에서 보고되고 있습니다.

 

 

②고관절 골절의 위험성

대규모 역학조사에서 PPI 투여군은 대조군에 비해 고관절 골절의 위험성이 높았습니다. 이는 특히 고용량으로 PPI 투여 중인 환자에서 뚜렷했습니다.

 

발생되는 원리는 분명히 밝혀지지 않지만, PPI 투여 후 생리학적 변화가 골 대사에 영향을 미칠 것으로 추정됩니다.

 

즉, 파골세포의 양성자 펌프를 억제함으로 골 흡수를 감소시킬 수 있는 반면에 강력한 위산분비 억제는 잠재적으로 소장에서 칼슘 흡수를 방해합니다.

 

또한, 2차적인 고가스트린혈증이 부갑상샘 과형성을 유도함으로 그에 따른 골 흡수 증가가 일어날 수 있기 때문입니다.

 

 

*참고:
1)자료_최병철, 위식도역류성질환(3), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 8~11p