위식도 역류 질환의 치료방법 1_프로톤 펌프 억제제(1)

위식도 역류 질환의 치료 목표는 역류로 인한 증상을 조절하여 삶의 질을 향상시키며, 내시경이나 조직학적인 점막병변을 치료 또는 예방하며 합병증을 예방하는데 두어야 합니다.

 

치료는 일반적으로 생활습관의 변경, 약물요법, 수술 또는 내시경 치료법 등이 있습니다. 위식도 역류 질환의 치료는 개인에 따라 치료방법을 적절하게 선택하고 조합해야 할 경우가 있습니다.

 

질병의 심한 정도, 연령, 성별 또는 동반질환 역시 감안해야 할 인자입니다.

 

 

◈ 약물 치료

 

위식도 역류 질환은 약물 치료가 주된 치료입니다.

 

약물치료는 위산분비 억제제가 주된 역할을 하며, 보조적으로 하부식도 괄약근의 이완을 억제하거나 식도의 과민성을 완화하기 위한 약물들을 추가할 수 있습니다.

 

 

대부분 4∼8주 투약을 표준 치료(단기치료, 초 치료)로 하며, 표준 치료로 증상이 조절된 이후 재발을 막기 위한 유지 요법이 필요합니다. 

 

위식도 역류 질환의 치료는 위산분비 억제제인 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)가 주로 사용됩니다.

 

또한, 간헐적인 증상 조절을 위해 히스타민 수용체 길항제(histamine-2 receptor antagonist, H2RA)나 제산제를 투여하기도 합니다.

 

 

과거에는 H2RA에서 PPI로 올라가는 step-up 요법을 사용하였으나, 최근에는 처음부터 PPI를 주고 H2RA로 내려가는 step-down 요법을 주로 사용하고 있습니다.

 

이러한 치료 방법은 환자의 증상을 빠르게 호전시키고 순응도를 높이는 효과가 있습니다. 하지만 증상이 심하지 않은 경우에는 H2RA를 초기 치료로 사용할 수도 있습니다.

 

 

◈ 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)

 

위식도 역류 질환 치료에 있어 가장 중요한 약물은 프로톤 펌프 억제제(양성자 펌프 억제제)입니다.

 

프로톤 펌프(양성자 펌프)는 에너지를 사용하여 양성자를 세포 밖 또는 세포 소기관 밖으로 수송하는 체내 단백질로, 위장을 산성화시키는 효소인 H+, K+-ATPase를 양성자 펌프라고 하기도 합니다. 

 

 

프로톤 펌프 억제제(PPI)는 벤조이미다졸(benzimidazole) 유도체로서 위산 분비 최종 단계에 관여하는 양성자 펌프, 즉 효소인 H+, K+-ATPase를 비가역적으로 억제합니다.

 

즉, 벽세포, 기저막을 통과해 분비소관에 축적되어 존재하다가 식사에 의하여 위산이 pH 4 이하로 떨어질 때 활성화되어 설펜아미드(sulfenamide) 형태로 변환합니다.

 

이 활성체가 세포막 내 존재하는 양성자 펌프의 cysteine(시스테인) group과 공유 결합해 양성자 펌프를 불활성화함으로써 비가역적으로 산 분비를 억제합니다. 

 

PPI의 산 분비 억제 효과는 장기간 금식하고 있는 상태 즉, 불활성 H+, K+-ATPase가 가장 많이 존재하는 아침 식전에 투여함으로써 최대화할 수 있습니다.

 

 

2012년 국내 지침에서 ‘프로톤 펌프 억제제는 미란성 및 비미란성 위식도 역류 질환 치료에 가장 효과적인 약물’로 권고하고 있습니다.

 

2013년 미국 지침은 좀 더 구체적으로 다음과 같이 명시했습니다. 

 

「프로톤 펌프 억제제는 하루 1회 용량으로 투여를 시작해야 하고, 전통적인 지연 방출형 프로톤 펌프 억제제는 위산 분비를 효과적으로 차단하기 위하여 식사 전 30~60분에 투여해야 합니다.

 

단, 오메프라졸-중탄산염나트륨 복합제와 덱스란소프라졸은 식사와 상관없이 투여할 수도 있습니다.」

 

*오메프라졸-중탄산염나트륨 복합제는 속방형 제제로서 작용 시간이 빠르고, 덱스란소프라졸은 이중 지연 방출형 제제로 출시되어 있어 식사 전 30~60분에 투약하지 않더라도 비교적 좋은 효과를 나타낼 수 있습니다.

 

 

모든 프로톤 펌프 억제제는 전구 형태로 흡수된 후 위산에 의하여 활성화 되는 과정을 거쳐서 프로톤 펌프를 억제할 수 있습니다.

 

하지만 활성화된 프로톤 펌프 억제제는 위산 환경에서 매우 불안정하여 프로톤 펌프와 공유 결합을 이루지 못하는 경우에 빠르게 대사되어 체외로 배출됩니다.

 

따라서, 프로톤 펌프 억제제가 활성화되는 시점이 벽세포 내 프로톤 펌프가 가능한 많이 생합성되어 있는 시점과 일치해야만 프로톤 펌프 억제제의 효과를 극대화할 수 있습니다.

 

프로톤 펌프 억제제 복용 후 체내로 흡수되고 활성화되는 시간을 감안할 때, 프로톤 펌프 억제제를 아침 식전 30~60분에 복용해야 위산 분비 억제 효과를 최대화 할 수 있습니다.

 

PPI는 수유부에게서는 아직 안전성이 확립되어 있지 않으므로 치료약물로서는 피하는 것이 좋습니다.

 

일반적으로 PPI 표준 용량 및 투여기간은 1일 1회 8주까지이며, 반응이 없는 경우에는 1일 2회로 사용할 수 있습니다.

 

PPI 단독요법으로 증상이 조절되지 않는 경우, 특히 야간에 역류 증상을 호소하는 환자는 취침 전에 H2RA의 추가 투여가 도움이 될 수 있습니다.

 

증상이 호전된 경우라도 재발할 수 있으므로 유지요법을 시행할 수 있는데, H2RA보다 PPI가 더 효과적 인 것으로 알려져 있습니다.

 

 

◈ 프로톤 펌프 억제제별 특징

 

PPI는 95% 이상이 단백질과 결합하여 간에서 cytochrome(사이토크롬) P450계(주로 CYP2C19이나 CYP3A4)에 의하여 대사되고 신장에서의 대사는 거의 없습니다.

 

*cytochrome(사이토크롬:) 생체세포 내에 존재하는 헴단백질 중에서 헤모글로빈, 미오글로빈, 페르옥시다아제, 카탈라아제를 제외한 것의 총칭으로, 세포의 산화 환원에 작용하는 색소 단백질입니다. 

 

오메프라졸과 판토프라졸은 주로 CYP2C19, 란소프라졸은 CYP2C19과 CYP3A4에 의하여 대사되며, 라베프라졸의 일부는 CYP2C19과 CYP3A4에 의하여 대사되지만 주된 경로가 효소계가 아닌 환원 반응에 의합니다.

 

PPI의 산 분비와 관련된 임상 효과는 연구에 따라 약간씩 차이는 있으나 모두 비슷한 효과를 보여 어느 약 제가 제일 좋다고 단정하기는 어렵습니다.

 

다만, 각각의 제제에 따라 특징적인 작용원리를 가지고 있습니다. 따라서, PPI 교체 투여는 환자마다 감수성의 다양함을 근거로 실제 임상에서 빈번히 이루어지고 있으나 이를 뒷받침 하는 연구는 제한적입니다.

 

1) 오메프라졸(Omeprazole)

오메프라졸은 아침에 투여하면 약 14시간 동안 위 산도를 3 이상 유지하지만, 저녁에 투여하면 약 9시간 밖에 유지하지 못합니다.

 

 

2) 란소프라졸(Lansoprazole)

란소프라졸은 음식이나 제산제와 함께 복용하면 공복 시 복용했을 때의 50% 정도의 혈중농도를 보입니다. 

 

란소프라졸은 지용성으로 혈중에 쉽게 용해되어 흡수되기 때문에 첫날 복용 시부터 최대 혈중농도를 유지 할 수 있습니다.

 

3) 라베프라졸(Rabeprazole)

라베프라졸은 해리상수가 높아 약물이 빠른 시간 내에 활성화됨으로써 치료효과가 빠르지만 작용시간도 상대적으로 짧습니다.

 

4) 판토프라졸(Pantoprazole)

판토프라졸은 다른 PPI가 시스테인(cysteine) 813과 결합하는 것과는 달리 가장 출구 쪽에 있는 시스테인 822와 결합함으로써 글루타티온(glutathione) 환원 반응에 안전하여 위산분비 억제기간이 오래 지속되며 약물 상호작용이 거의 없습니다.

 

5) 에소메프라졸(Esomeprazole)

에소메프라졸은 오메프라졸의 에스-이성질체(S-isomer)로 오메프라졸에 비해 높은 전신적 생체이용률 및 위 내 산도 조절에서 개체간 적은 차이를 보입니다.

 

이러한 특징은 빠른 증상 해소와 식도염 치료로 나타나고 임상적인 반응을 예측할 수 있는 장점입니다.

 

이 약제는 간 대사율과 체내 제거율이 낮아 부작용이 적고 작용시간이 길며 강력한 산 분비 억제력을 지닙니다.

 

 

6) 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)

덱스란소프라졸은 이중 지연 방출형 PPI(dual delayed release PPI)로서 한 연구에서 란소프라졸에 비해 미란성 식도염 치유에 우월하다고 보고되었으나 가슴 쓰림 조절에 대해서는 차이를 보이지 않았다고 보고되었습니다.

 

이중 지연 방출형 제제로 출시되어 있어 식사 전 30~60분에 투약하지 않더라도 비교적 좋은 효과를 나타낼 수 있습니다.

 

 

*참고:
1)자료_최병철, 위식도역류성질환(2), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 11~13p

2)자료_최병철, 위식도역류성질환(3), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 6~7p, 12~13p

2)논문_박찬혁 외 1인, 위식도역류질환, Korean J Gastroenterol, Vol.73, No.2, 2019, 73~74p