간경변증의 합병증 치료 7_간신증후군의 치료방법

◈ 혈관 수축제

 

간신증후군의 주된 발생 기전이 장내 혈관의 확장과 혈류량의 감소이기 때문에 혈관 수축제나 체액량 증량은 유효 동맥 혈액량을 늘리고, 신장의 혈류를 개선시키는 등의 병리 생태학적인 호전을 기대할 수 있습니다.

 

이 약제들은 현재 제1형 간신 증후군에서 1차 약제로 사용되고 있습니다.

 

The Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) work group도 현재 알부민으로 혈류량 팽창 요법과 혈관 수축제 병합 요법을 제1형 간신증후군에서 1차 약제로 권유하고 있습니다.

 

혈관 수축제로는 바소프레신 유도체인 오르니프레신(ornipressin), 테를리프레신(terlipressin)과 노라드레날린(noradrenaline), 미도드린(midodrine), 옥트레오티드(octreotide)가 사용되고 있습니다.

 

 

테를리프레신과 오르니프레신은 혈관 평활근 세포에 존재하는 V1 바소프레신 수용체에 작용하여 혈관 수축을 유발합니다.

 

또한, 노라드레날린과 미도드린은 역시 혈관 평활근 세포의 알파 아드레날린 수용체에, 옥트레오티드는 혈관 확장 펩타이드를 억제하여 혈관의 수축을 유발합니다.

 

바소프레신 유도체는 현재 유럽과 우리나라에서 알부민과 함께 간신증후군의 1차 약제로 사용되고 있습니다.

 

오르니프레신은 허혈성 부작용으로 인하여 최근에는 테를리프레신이 주로 사용되고 있습니다.

 

 

테를리프레신과 알부민 병합 요법은 무작위 대조군 임상 시험과 메타 분석들에서 제1형 간신증후군 환자의 40~50%의 신 기능을 호전시켰습니다. 

 

이것은 알부민 단독 치료에 비해서도 우수했습니다.

 

일반적으로 테를리프레신의 투여 방법은 0.5~2.0mg을 4~6시간마다 정맥 주사합니다. 치료 효능까지 중간 기간은 치료 시작 후 2주째 나타났습니다.

 

 

치료 시작 초기 3일째 빌리루빈 <10mg/dL, MAP ≥ 5 mmHg인 경우 치료 효과가 우수했습니다.

 

치료 중단 후 약 20% 환자들에서 재발하며, 심혈관 질환이나 뇌혈관 질환 등의 혈관 질환 환자들에서는 권유되지 않습니다.

 

단기 생존율을 기대할 수 있으나 장기 생존율은 크게 호전시키지 못했습니다.

 

다만 간 이식 대기 환자에서 이식을 받기 전까지 가교 역할을 할 수 있을 것입니다.

 

제2형 간신증후군에 있어서는 그 효과가 상반되게 나타나고 있어서 추가 연구가 필요할 것으로 보입니다.

 

아직 북미를 비롯한 여러 나라에서 허가를 받지 못한 상황이며, 다른 약제에 비해서 고가라는 숙제가 여전히 존재합니다.

 

다른 혈관 수축제들인 노라드레날린, 미도드린, 옥트레오티드 등은 테를리프레신에 비해서 약가가 저렴하다는 장점이 있고, 현재 북미에서 허가되어 사용되고 있습니다.

 

하지만 효과 면에서는 그 유효성이 분명하지 않습니다.

 

 

◈ 경경정맥 간내문맥전신 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)

 

TIPS는 간문맥과 간정맥을 연결하는 스텐트를 간 내에 거치시킴으로써 간문맥압을 낮추고 정맥 내 혈류량을 증가시키는 치료입니다.

 

 

TIPS는 레닌-안지오텐신-알도스테론계와 교감신경계 활성을 낮추는 효과가 있습니다. 하지만 많은 간신증후군 환자들에서는 간 기능 악화 및 간성뇌증의 위험 때문에 치료 대상이 되지 않습니다.

 

현재 일반적으로 PT-INR > 2, 빌리루빈 > 5 mg/dL, Child-Pugh 스코어 > 11, 심폐질환이 동반된 경우는 금기 대상입니다.

 

Brensing 등은 41명의 환자 중 31명(제1형 14명, 제2형 17명)에서 TIPS를 시행하였고 서서히 신 기능이 호전되었다고 보고하였습니다.

 

3개월째 생존율은 81%였으며, 1년째 생존율은 48%였습니다.

 

Testino 등이나 Guevara 등도 연구에서 각각 제1, 2형 간신증후군에서 신 기능을 호전시킬 수 있음을 보고하였습니다.

 

그러나 The ADQI work group은 제1형 증후군에서는 유효성 부족으로 TIPS를 1차 치료 요법으로 권고하지 않고 있습니다. 

 

하지만, 제2형 증후군에서 난치성 복수를 가진 환자에서 사용해볼 수 있을 것 같다고 권고하고 있습니다.

 

 

◈ 신대체 요법

 

신대체 요법은 신장의 기능을 대체하는 치료법으로, 대표적으로 혈액투석과 복막투석 치료가 있습니다.

 

하지만, 간신증후군에서는 신대체 요법이 장기 생존율을 향상시키지는 못했습니다.

 

 

다만 간 이식 대기자들에서 혈관 수축제에 반응이 없고 TIPS의 금기인 경우, 대사성산증, 고칼륨혈증, 요독증, 체액 과다 등이 있는 경우에 시행하는 것을 고려해볼 수 있습니다.

 

The ADQI work group에서도 간 이식을 적극적으로 고려하는 경우나 급성 가역적 원인이 있는 경우를 제외하고는 투석 치료를 하지 않도록 권고하고 있습니다.

 

 

◈ MARS (molecular adsorbent recirculating system)

 

MARS는 알부민을 이용한 투석 방법으로 간부전 환자들에서 독소를 배설함으로써 간세포 회복과 재생에 도움이 될 것으로 기대하며 사용되는 인공 간 보조 장치입니다.

 

이 장치는 간신증후군의 병태생리학 기전에 관여하는 물질인 NO, TNF 등의 사이토카인 등의 제거도 할 수 있어 간신증후군 환자의 치료에도 시도되었습니다.

 

초기에 Mitzner 등에 의해 수행되었던 소규모 연구에서 신장 기능 호전이 관찰되었습니다.

 

최근 유럽 19개 센터들에서 시행되었던 대규모 무작위 연구인 RELIEF 연구에서 95명의 MARS 사용군과 94명의 표준 치료군을 비교하였을 때, MARS가 일시적인 간, 신, 뇌 기능의 호전을 보였지만 생존율을 향상시키지는 못했습니다.

 

향후 추가 연구들이 더 필요할 것으로 보입니다.

 

 

◈ 간 이식 (liver transplantation)

 

간 이식은 간 기능 부전으로 인하여 발생한 간신증후군에서 간을 치료하여 신장을 회복시킬 수 있는 근본적인 치료 방법입니다.

 

간 이식은 신장 기능뿐 아니고 환자의 장기 생존율을 크게 향상시킬 수 있습니다.

 

하지만 간신부전이 있는 환자들의 이식 후 성적은 간신부전이 없는 환자들에 비해 좋지 않습니다.

 

최근 국내 단일기관에서 시행된 간 이식 환자에서 간 신증후군에 관한 연구가 발표되었는데, 간신증후군이 동반 되었던 환자들에서 간신증후군이 없던 환자들에 비해 3년 생존율이 76.6% vs. 85.3%로 유의하게 낮았습니다.

 

이와 같은 연구 결과는 외국의 다른 연구 결과와 비슷한 결과를 나타내었습니다. 현재까지 대부분의 연구들은 뇌사 이식을 대상으로 진행되었습니다. 

 

하지만, 48명의 생체 간 이식 환자들과 23명의 뇌사 이식 성적을 비교한 국내 연구에서 오히려 초기 생존율에 있어 더 우수한 경향을 나타내었습니다.

 

생체 간 이식의 경우 이식 수술의 난이도 면에서 쉽지 않지만, 계획된 수술이 가능하고, 장기 허혈 시간을 감소시킵니다.

 

또한, 젊은 공여자로부터의 수술이 가능하고 현재까지 성적으로 미루어 뇌사 이식에 견줄 수 있을 만큼 비교적 안전하게 시행될 수 있습니다.

 

 

향후 더 많은 연구가 필요할 것으로 보입니다.

 

 

◈ 간신증후군의 예방적 치료 

 

간경변증 환자에서 신장 기능 저하를 막는 방법은 혈장량의 감소 혹은 혈관 확장을 억제하는 것입니다.

 

혈장량의 감소를 줄이기 위해서는 이뇨제를 조심스럽게 사용해야 하며 지나친 설사를 하지 않도록 설사제인 락툴로즈(lactulose)의 용량도 조절합니다.

 

대량 복수 천자 후 알부민은 생리식염수나 덱스트란(dextran)보다 신기능의 저하를 예방하는데 도움이 됩니다.

 

또한, 급성 세뇨관 괴사를 예방하기 위해 아미노글리코시드(aminoglycoside)계 항생제나 비스테로이드성 진통제의 사용을 피하는 것이 좋습니다.

 

자발성 세균성 복막염이 있는 간경변증 환자에서 알부민 및 항생제의 사용은 간신증후군의 발생을 낮출 수 있습니다.

 

단백의 농도가 낮거나(<1.5g/dL) 신 기능 저하(혈청 크레아티닌≥1.2 mg/dL, 혹은 BUN≥25 mg/dL, 혹은 serum Na ≤130 mEq/L)를 보이는 환자에서 경구용 노르플록사신(norfloxacine)의 사용이 간신증후군의 발생을 줄이고 3개월 생존율을 증가시켰습니다.

 

 

심한 급성 알코올성 간염 환자(Maddrey’s discrminant factor ≥ 32)에서 코르티코스테로이드보다 혈액응고 방지제인 펜톡시필린(pentoxifylline)의 투여가 생존율을 향상시켰습니다.

 

이는 펜톡시필린이 신장 기능 보호작용이 있어 상대적으로 간신증후군이 적게 발생했기 때문입니다. 

 

 

*참고:

1)소책자_간경변증 진료가이드라인 개정, 대한간학회·간경변증 임상연구센터, 2011, 35~36p

2)논문_이정표, 간신증후군, 대한내과학회지, 제90권, 제5호, 2016, 386~387p