윌슨병의 치료방법 2_약물요법(트리엔틴, 아연 外)

◈ 약물요법 1: 구리 배출 약제

 

1) 트리엔틴 (Trientine)

페니실라민(D-penicillamine)에 비해 부작용이 적으므로 D-penicillamine의 부작용이 발생한 환자나 내약성이 불량할 것으로 예상되는 환자(신장 질환, 심한 혈소판 감소증, 자가면역질환 등)에서 사용합니다. 

 

페니실라민의 약물 부작용으로 투약을 할 수 없는 경우 또는 4~6주 페니실라민 치료에도 신경증상이 호전되지 않는 환자에서 우선적으로 쓸 만한 약입니다. 

 

트리엔틴은 페니실라민에 비해 킬레이트(chelate) 작용은 약합니다.

 

그러나 트리엔틴은 페니실라민만큼 효과가 있으며, 부작용이 적다고 알려지면서 점차 1차 치료제로 자리 잡아가고 있습니다.

 

 

*킬레이트: 이온, 분자들이 금속 이온과 결합하는 방법을 말하는데, 하나의 중심원자와 2개 이상의 결합된 리간드(ligand, 배위자) 사이에 2개 이상의 결합을 형성합니다.

 

이들 리간드는 유기합성물로서 , 킬레이터 또는 착화제라고 합니다. 이 킬레이트화제는 금속이온을 가진 용해성 복합분자를 만들어 이온들이 다른 이온들과 반응을 못하게 합니다. 

 

특히, 독성금속들을 화학적으로 비 활성형으로 바꿔 배설해 제거합니다.

 

트리엔틴의 초기 성인 용량은 하루 750~1250 mg(최대 2g까지, 2~3회 나누어 복용)이고, 초기 소아 용량(통상 20 mg/kg)은 하루 500~750 mg이며, 12세 이하 연령은 최대 1500 mg을 2~3회 나누어 복용합니다.

 

유지 용량은 임상효과와 구리 배출량을 보고, 용량을 조절하기도 하나 대부분 초기 용량과 비슷합니다.

 

트리엔틴과 아연의 병용 투여 시 서로 간에 혹자는 1시간 혹자는 5-6시간 동안 차 이를 두고 투여하는 경우 중증의 비보상적 윌슨간염의 치료에 효과적이라는 주장이 있습니다.

 

 

▷주요 부작용

심각한 부작용은 보고된 바 없으나, 구역질 등의 위장장애 및 위염, 음식 속의 철과 결합하여 발생하는 철결핍성 빈혈과 전신홍반루푸스 등이 나타날 수 있습니다. 

 

혈액검사, 소변검사, 혈청 철과 철결합능 검사를 정기적으로 시행해 부작용을 점검해야 합니다.

 

 

24시간 소변 구리 배출은 200~500 µg/일이면 치료가 잘 되고 있는 것입니다.

 

빈도는 적지만 트리엔틴 치료시에도 페니실라민과 마찬가지로 급격한 신경증상 악화의 부작용이 올 수 있습니다.

 

페니실라민에 비해 빈도가 낮고, 신경증상의 급격한 악화가 잘 오지 않으므로 현재 신경형 환자에서 1차 치료제로서 점차 많이 사용되기도 합니다만, 이에 대한 더 많은 조사가 필요합니다. 

 

 

2) 테트라치오몰리부데이트 (Tetrathiomolybdate)

신경증상을 보이는 윌슨병의 첫 치료로 트리엔틴 또는 테트라치오몰리부데이트를 선호하며, 페니실라민의 사용은 점차 기피하는 경향이 있습니다.

 

테트라치오몰리부데이트는 구리 킬레이트의 부작용인 신경증상 악화가 문제가 되자, 새로 개발한 실험적인 약제로 임상 중입니다.

 

 

미국과 캐나다에서만 시험적으로 사용되고 있어, 국내에서는 구할 수가 없습니다. 

 

테트라치오몰리부데이트 치료 시에는 8주 치료 시 65명의 환자 중 단지 2명의 환자에서만 경미한 신경증상의 악화가 있었을 뿐 좋은 결과를 얻었다고 보고된 바 있습니다. 

 

테트라치오몰리부데이트는 음식과 함께 먹으면 구리와 식이 단백과 결합하여 복합체를 형성하여, 구리의 흡수를 차단합니다.

 

또한, 혈류로 흡수된 구리도 알부민과 함께 복합체를 형성하여 세포 수준에서의 이용이 억제되므로 구리의 독성을 방지하게 됩니다. 

 

페니실라민과 같은 신경증상 악화의 부작용은 거의 없는 것이 이 약의 장점이며, 신경증상 악화 빈도는 4% 미만으로 알려져 있습니다. 

 

8주 치료 등 단기 치료에 적합하며, 장기간의 사용은 추천하지 않습니다.

 

수개월 이상 사용 시 체내 구리의 심각학 결핍이 동반될 수 있으며, 골수 억제, 간염, 성장 동물에서의 골단 이상 등 부작용의 문제가 있습니다. 

 

 

◈ 약물요법 2: 구리 흡수 억제제

 

▷아연

장에서 구리 흡수를 억제하는 작용원리로 체내 구리 농도를 낮추는 약제로서 부작용이 매우 적습니다.

 

 

아연은 다른 약제보다 생리적인 약제이며, 매우 독성이 적다는 것입니다. 그러나 맛이 나쁘고, 위장 자극으로 환자의 10%에서 경한 위장장애 증상을 보입니다. 

 

대부분 무증상 환자에서 투약하거나, 구리 배출 약제들로서 체내 구리를 고갈시킨 환자에서 유지요법으로 투약하게 됩니다.

 

신경증상 환자에서 페니실라민 사용 대신 초기 치료로 아연 치료도 생각할 수 있습니다. 

 

그러나 아연 약제는 치료효과가 더디므로 더 많은 임상 연구가 필요하며, 현재로서는 아연 단독 치료는 권장되지 않는 추세입니다. 

 

또한, 구리 배출 약제인 D-penicillamine과 trientine에 아연을 병합하여 투약하는 요법이 구리 배출 약제 단독 치료보다 효과적인지에 관해서는 임상시험 결과가 없습니다.

 

그러나, 최근 중증 환자에 관한 치료 전략으로 많이 사용되고 있다.

 

아연은 음식과 함께 먹으면 효과가 감소되며 일부 환자에서는 위장장애가 있으므로 첫 복용은 아침 식전보다 식후 오전(식후 2시간경) 중 복용하는 것도 요령입니다. 

 

엄격하게 공복 복용을 따르려다 투약이 오히려 잘 안되는 경우가 생기는 데 이런 환자에서는 혈청 세룰로플라스민 비결합 구리(free copper)를 계산하여 용량을 증량해야 합니다. 

 

 

◈ 약물요법 3: 항산화제

 

비타민 E 등 항산화제 치료를 함께 하는 것도 도움이 될 수 있습니다.

 

축적된 구리에 의한 산화 손상이 조직에 심한 손상을 일으키는 것을 막을 수 있기 때문입니다. 

 

윌슨병 환자에서는 혈청과 간의 비타민 E의 농도가 낮다고 알려져 있습니다.

 

이는 과잉의 구리에 의해 발생한 자유 라디칼을 제거하기 위하여 비타민 E가 과잉 소비되는 것과 관계가 있습니다. 

 

 

*참고:  
1)논문_허내윤, 윌슨병, 대한간학회, PG Course, 1호, 2017, 61p, 66~67p  
2)논문_서정기, 윌슨병: 진단과 치료의 최근 동향, 대한간학회지, 제12권 제3호, 2006, 353~355p