윌슨병(Wilson's disease)의 검사방법과 진단기준

◈ 윌슨병의 검사방법

 

윌슨병은 임상 증상이 매우 다양하며, 발병 시기도 3세에서 50세 이상까지 보고되어 있고 임상 경과도 환자마다 차이가 많습니다. 

 

임상에서 간염이 있는 3세 이상의 소아나 젊은 성인에서 바이러스성 간염, 자가면역간염, 지방간염, 약제 유발 간 손상 등의 원인이 발견되지 않는 경우에는 반드시 윌슨병을 우선적으로 고려해야 합니다.

 

사춘기와 성인에서 특징적인 신경증상이 있는 경우 또는 급성 용혈성 빈혈, Fanconi 증후군이 있는 환자도 반드시 감별진단에 포함시켜야 합니다. 

 

또한, 간질환 환자에서 용혈이 있으면 윌슨병에 대한 감별진단이 필요합니다. 

 

 

1) 일반적 검사

혈청 간효소검사, 요당, 요전해질, 뇌전도, 뇌 전산화단층촬영(CT), 뇌 자기공명영상(MRI) 등의 일반적 검사에서 이상 소견이 보일 수 있습니다.

 

그러나, 임상에서 윌슨병이 의심되면 이 질환에 특징적인 몇 가지 검사를 시행해야 합니다. 

 

 

2) 생화학적 검사

▷혈청 ceruloplasmin(셀룰로플라스민) 검사 

Ceruloplamin은 혈중 구리의 90%를 운반하는 단백으로 apo-ceruloplamin이 구리와 결합해야 산화효소 활성이 있는 holo-ceruloplamin이 생성됩니다.

 

구리와 결합하지 못한 apo형은 대부분 간세포 내에서 분해되고 반감기가 짧아, 혈중에서 검출되는 대부분의 ceruloplamin는 효소 활성이 있는 holo형입니다.

 

혈청 ceruloplamin의 산화효소 반응을 이용한 효소 분석법이 holo-ceruloplamin만 측정할 수 있으므로 더 정확합니다.

 

하지만 대부분의 검사실에서는 apo형과 holo형을 구분하지 않고 측정하는 면역학적 측정방법을 이용하고 있습니다.

 

일반적으로 윌슨병이 있는 환자는 혈청 ceruloplasmin < 20 mg/dL이며, Kayser-Fleischer 고리(각막환)가 있을 경우 진단적 가치가 큽니다.

 

 

반면, 이형접 합체 보인자의 약 20%에서도 혈청 셀룰로플라스민이 낮은 것으로 알려져 있고, 급성기 반응산물로서 감염 시 증가할 수 있습니다.

 

또한, 에스트로겐 농도가 올라가는 임신이나 호르몬 요법 중인 경우에도 증가할 수 있어 해석에 주의를 요합니다. 

 

 

▷24시간 소변 구리 배출량 검사

윌슨병 환자에서 24시간 소변 구리 배출량은 > 100 μg으로, 정상인의 < 40 μg보다 현저히 증가되어 있어 중요한 진단적 의미가 있습니다.

 

우리나라 윌슨병 환자 469명에서 24시간 소변 구리 배설량을 조사한 결과 87%에서 > 100 μg이었고, 10%의 환자에서 40-100 μg이었습니다.

 

증상이 없는 윌슨병 환자는 소변 구리 배출량이 낮을 수 있으므로, > 40 μg/일인 경우에도 추가 검사를 시행할 필요가 있습니다.

 

한편, 자가면역간염, 원발경화담관염이나 급성 간부전에 의한 담즙 정체 시에는 24시간 소변 구리 배출량이 100 - 200 μg로 증가할 수 있습니다.

 

이 경우 소아에서는 소변 구리 배출을 촉진하는 D-penicillamine을 투약하여 소변 구리 배출이 증가하는지 확인함으로써 윌슨병 유무를 확인할 수 있습니다.

 

그러나 성인에서 D-penicillamine 투약법의 진단 예측도는 확실하지 않습니다.

 

 

▷간 조직검사(생검)

간 조직에 관한 조직화학적 구리염색법은 진단에 도움이 되지 않습니다. 일반적으로 간 생검 건조 중량 그램 당 > 250 μg을 진단 기준으로 합니다. 

 

정상인 경우 50 μg을 넘는 경우가 드물며, 말기 윌슨병 환자에서는 간 내 구리 분포가 일정하지 않아 측정 오류가 발생할 가능성이 있습니다.

 

 

▷Ceruloplamin 비결합 혈청 구리 농도 검사

윌슨병 환자는 혈청 셀룰로플라스민 농도가 낮으므로 통상적으로 혈청 총 구리 농도가 낮습니다.

 

하지만, 셀룰로플라스민 비결합 구리 농도는 치료받지 않은 대부분의 환자에게서는 >25 μg/dL으로 높게 나오므로 진단에 도움이 됩니다.

 

그러나, 셀룰로플라스민 비결합 구리 농도는 총 구리 농도에서 셀룰로플라스민 결합 구리 농도를 빼서 계산합니다.

 

흔히 사용되는 면역학적 방법으로는 정확한 holo-ceruloplasmin 농도를 정확히 측정하기 어렵기 때문에 임상에서 적용하는데 제한이 있습니다. 

 

 

3) 각막 세극등(slit lamp) 검사

각막에 구리가 침착되면 각막 가장자리에 황갈색의 Kayser-Fleischer 고리(K-F고리, 각막환)가 나타나는데, 윌슨병에 특징적인 소견입니다. 

 

 

확인을 위해서는 세극등 검사가 필요합니다.

 

일자로 비추는 빛을 사용해서 각막과 수정체의 상태를 조사합니다. 

 

 

신경 증상이 있는 환자에서는 거의 전 예에서 나타나나, 간염형 윌슨병 환자에서는 약 절반에서 발견됩니다. 

 

 

4) 분자유전학적 검사

윌슨병은 보통염색체 열성 유전 양상을 보이며, ATP7B 코딩 부위에 질병을 유발하는 돌연변이가 동형접합 체(homozygote)로 있으면 확진이 가능합니다.

 

그러나, 두 개의 다른 병인 돌연변이가 존재할 때 발병하는 복합 이형접합체(compound heterozygote)인 경우도 있으며, 후자가 더 흔합니다.

 

인구집단별로 흔하게 발현하는 병인 돌연변이가 보고되었는데, 한국인의 경우 R778L, A874V, N1270S 등이 대표적으로 알려진 돌연변이입니다.

 

 

이전에는 흔히 돌연변이가 발견되는 부위에 대한 부분적인 염기서열분석을 시행하였으나, 최근에는 21개 코딩 exon에 관한 염기서열분석을 시행하는 whole gene mutation test가 임상에서 이용되고 있습니다.

 

분자유전학적 검사는 환자의 80%에서 유전자 이상을 규명할 수 있으며 임상적, 생화학적 진단법으로 윌슨병을 확진할 때 보조적인 도움을 줄 수 있습니다. 

 

또한, 환자에게 특정한 돌연변이가 밝혀졌을 때, 환자의 가족과 친척에 대해 같은 돌연변이가 있는지 검색할 때 매우 유용합니다. 

 

이 검사는 증상이 없는 환자, 이형접합 보인자 여부를 확진하는 데 표준적으로 사용됩니다.

 

특히, 이 검사로 세룰로플라스민이 낮은 이형접합자, 세룰로플라스민이 정상인 환자, 현재 무증상인 환자 등 임상적으로 감별하기 어려운 환자를 확진할 수 있습니다. 

 

 

◈ 윌슨병의 진단기준

 

혈청 세룰로플라스민의 감소, 24시간 소변 구리 배출의 증가, 간 조직 내 구리 함량 증가, K-F 고리 등 네 가지 소견 중 두 가지 이상 양성이면 윌슨병의 확진 가능성이 매우 높습니다. 

 

 

*참고:
1)논문_허내윤, 윌슨병, 대한간학회, PG Course, 1호, 2017, 61p, 64~65p
2)논문_서정기, 윌슨병: 진단과 치료의 최근 동향, 대한간학회지, 제12권 제3호, 2006, 344p
3)site_윌슨병, 서울대학교병원, 진료질환정보

4)site_윌슨병, 서울아산병원, 건강정보, 질환백과