대표적인 유전성 질환, 윌슨병(Wilson's disease)의 원인은?

◈ 윌슨병의 원인 

 

구리는 인체의 여러 효소에 관한 조효소로서 중요한 역할을 하는 미량 원소로서, 음식으로 섭취한 양 중 극히 일부가 생리 작용에 이용됩니다. 

 

과잉 구리의 축적은 구리 이온에 의한 자유라티칼의 발생으로 장기에 산화적 손상을 주기 때문에, 인체의 구리 저장은 엄격히 통제되어 조절되고 있습니다. 

 

구리 연관 질환은 이러한 통제 시스템에 이상이 생겼을 경우 발생합니다.

 

윌슨병은 세포 내 구리 이동 단백질인 ATP7B 유전자의 이상으로 여러 장기에 구리가 축적되어 발병하는 대표적인 유전성 질환 중 하나입니다. 

 

 

▷구리의 흡수와 배설 경로 

하루에 섭취되는 구리는 2~5 mg이며 간, 조개류, 견과류, 초콜릿, 버섯 등에 다량 함유되어 있습니다. 섭취된 구리의 85%는 배출되고, 15%만 몸에 흡수가 됩니다. 

 

주로 십이지장을 통해 흡수된 구리는 알부민 또는 히스티딘과 결합하여 주로 간으로 이동하게 됩니다.

 

체내 흡수된 구리는 대부분 간세포를 경유하여 담즙을 통해 배출되며, 정상적인 경우 신장을 통한 배설은 5% 미만입니다. 

 

간세포 내 구리가 유입되면, 여러 종류의 구리 운반 도우미 단백(coooer chaperones)으로 분배됩니다.

 

도우미 단백 중 하나인 ATOX-1 단백은 ATP7B 유전자에서 유래한 단백인 P-type ATPase로 구리를 전달합니다. 

 

이러한 ATP7B 단백이 관여하여 구리와 apo-ceruloplasmin를 결합시켜 holo-ceruloplasmin(세롤로플라스민) 형태로 구리를 혈중으로 배출하거나 ATP7B단백이 직접 구리와 결합 후 쓸개 모세관 쪽으로 이동하여 구리를 담즙으로 배출시킨 다음 골지 복합체로 귀환하여 재사용됩니다. 

 

 

▷ATP7B 유전자 돌연변이 

윌슨병은 염색체 13q14.3-q21.1에 위치한 ATP7B 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.

 

 

이 유전자가 암호화하고 있는 단백질인 ATP7B는 간세포 안으로 운반된 구리를 셀룰로플라스민과 결합시켜 세포 밖으로 운반하거나 담도로 배출하는 등 구리를 운반하는데 필요한 에너지를 생산하는 역할을 담당하며 주로 신장과 간에서 발현됩니다.

 

 

이 단백의 돌연변이가 있을 경우 구리 농도가 높아져도 입체구조 변환이 생기지 않아 담즙으로 구리가 배출되지 않고 세포 내에 갇히게 되어 간 손상이 일어나게 됩니다.

 

간의 축적 한계가 지나면 혈류로 흘러나와 뇌, 각막, 신장 및 적혈구 등에 축적되어 뇌 손상과 각막에 반지 모양의 구리 침착 및 신세뇨관 기능장애 등을 일으키게 됩니다. 

 

 

또한, ATP7B 단백의 돌연변이가 있을 경우 주요 혈증 구리 운반체인 apo-ceruloplasmin에 구리가 보조인자로 결합하는데 장애를 초래하여, holo-ceruloplasmin 형성을 막아 혈중 ceruloplasmin 농도가 낮아집니다.

 

*ceruloplasmin (셀룰로플라스민): 급성기 반응물질 중 하나이며, 구리를 함유하고 있는 혈청 내에 존재하는 단백 가운데 하나로 구리의 대사나 해독, 이동에 관여합니다.

 

 

*참고:

1)논문_허내윤, 윌슨병, 대한간학회, PG Course, 1호, 2017, 61p, 62~63p

2)site_윌슨병, 서울대학교병원, 진료질환정보