비알코올 지방간 질환의 치료방법 2_인슐린저항성 개선제

◈ 약물치료

 

일반적으로 지방간 질환에서 단순 지방간과 지방간염의 예후는 매우 다르며, 단순 지방간이 간경변증이나 간암으로 진행하는 경우는 드문 것으로 알려져 있습니다.

 

따라서 지방간 질환 치료는 단순 지방간에서 지방간염으로 진행하지 않도록 하는 것과 지방간염으로 진단된 경우라면 섬유화가 진행되어 간경변증 혹은 간암으로 이환(병에 걸림)되지 않도록 하는 것을 목표로 합니다. 

 

 

지방간 질환의 가장 중요한 치료는 운동, 식이조절 등을 통한 체중 감량입니다.

 

하지만 치료를 시작한 환자 중에서 단지 50% 이하의 환자에서만 목표 체중 감량에 성공했습니다.

 

그리고 치료에 성공했던 대부분의 환자에서 일정 시간이 지나면 다시 원래의 체중으로 돌아갈 정도로 지속성이 떨어집니다. 

 

 

그렇기 때문에 생활습관의 변화만을 고집해서는 지방간 질환을 치료할 수 없으며, 여기에 안전하고 부작용이 적은 약제를 치료에 활용해야 합니다.

 

그러나 아쉽게도 지금까지 지방간 질환 치료에 인정된 약제는 없는 실정입니다.

 

지방간 질환이 진행속도가 느려 치료 환자와 대조군의 비교에 시간이 많이 필요하기 때문입니다. 

 

또한, 비교적 양성 질환이기 때문에 부작용이 있을 것으로 추정되는 약제의 임상시험을 쉽게 시작하지 못하는 이유도 있을 것으로 추정됩니다. 

 

게다가 질환 경과를 예측하거나 치료 효과를 판정할 수 있는 진단 검사법이 간 조직검사를 대신할 만한 비침습적인 검사가 없는 실정으로, 간 조직검사를 반복해서 할 수밖에 없기 때문입니다. 

 

 

지방간 질환을 치료하는 약제는 크게 두 가지로 나누어 볼 수 있는데, 1차적으로 병의 원인이 되는 간 내 지방을 줄여서 지방간 호전시키는 약제입니다. 

 

2차적으로는 간 내 지방은 줄이지 않으면서 간에 직접 작용하여 산화스트레스, 인슐린저항성, 염증성 사이토카인 등 지방간 질환을 악화시키는 작용원리에 작용하여 지방간 질환을 치료 혹은 진행을 억제하는 약제로 나누어 볼 수 있습니다. 

 

 

◈ 인슐린저항성 개선제(Insulin sensitizers)

 

1) Thiazolidinediones(티아졸리디네디온, TZDs) 

티아졸리디네디온은 PPAR-γ 작용제로 지방조직과 근육, 간에서 인슐린저항성을 개선하고 염증을 억제하는 아디포넥틴(adiponectin)의 분비를 촉진하여 간 내 지방을 감소시킵니다.

 

그리고 간세포의 손상을 대변하는 간세포 팽창(풍선 변성, hepatocyte ballooning), 소엽 염증(lobular inflammation)을 감소시킵니다.

 

*PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ) : 리간드에 의해 활성화 되는 전사인자로 핵 내 호르몬 수용체 중 하나로, 지방산의 섭취와 저장, 염증, 당의 항상성에 관여하는 유전자를 조절합니다. 

 

그러나 간질환 진행을 예견하는 중요한 지표인 간 섬유화의 개선은 없거나 호전되는 경향만을 보였습니다.

 

 

▷Rosiglitazone(로시글리타존)

작용원리는 다른 약과 거의 동일하지만, 심부전을 경험했다는 보고가 있으며, 우리나라 식약처에서 투여 중지 권고가 있어 지방간염 치료제로 사용할 수 없게 되었습니다. 

 

 

▷Pioglitazone(피오글리타존)

조직검사로 확인된 비알코올 지방간염 환자에서 ALT 수치의 호전을 보이고, 간 내 지방의 침착 및 염증을 개선시키는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있습니다.

 

그러나 적절한 투여 기간이나 치료 용량, 장기간 치료 시 부작용에 대한 연구는 더 필요합니다. 

 

 

▷티아졸리디네디온의 부작용 

체중 증가(연구 기간에 따라 다르긴 하지만 평균 4.4kg)가 가장 흔하며 하지 부종, 근육 경련, 장기간 사용 시 골절, 방광암 위험의 증가와 함께 울혈성 심부전 등이 보고되었습니다.

 

 

2) Metformin(메트포르민)

당뇨병 치료에 사용되는 메트포르민은 간과 근육에서 인슐린저항성을 개선하고 간 내 AMPK(adenosine monophosphate-activated protein kinase)를 활성화시켜 간에서 새로운 지방의 생산을 억제하여 지방간 질환의 치료에 도움이 될 것으로 생각되었습니다. 

 

초기 연구에서는 당뇨병을 동반한 비알코올 지방간질환 환자의 치료에서 효과가 있었으며, 당뇨병이 없는 환자에서도 인슐린저항성의 개선과 ALT의 정상화를 보였습니다. 

 

그러나 간 조직소견의 개선 효과는 없거나 미약했습니다.

 

메트포르민은 체중 감소 효과가 있기 때문에, 티아졸리디네디온과 병합 투여 시 티아졸리디네디온의 단점인 체중 증가를 상쇄시킬 수 있다는 보고가 있어, 로시글리타존과 메트포르민 두 가지 약제의 병합투여에 대한 연구도 있었습니다.

 

하지만 로시글리타존 단독 투여에 비해 치료 효과가 우월하지 못했고, 티아졸리디네디온의 부작용인 체중 증가를 상쇄하는 효과도 없었습니다.

 

 

또한, 몇 가지 연구에서 메트포르민은 지방간염 환자에서 조직 소견을 개선시키는 효과가 없는 것으로 확인되었습니다. 

 

현재까지는 당뇨병이 있는 지방간질환 환자에서 병합치료의 한 가지로 메트포르민을 선택할 수 있을 것으로 봅니다. 

 

 

*참고:

1)논문_박상훈, 비알코올 지방간 질환의 약물치료, 대한내과학회지, 제86권 제4호, 2014, 425~426p