비알코올 지방간질환의 치료방법 4_고지혈증/핵수용체 타깃 치료제

◈ 고지혈증 치료제 

 

관상동맥질환은 비알코올 지방간질환 환자의 가장 흔한 사망원인입니다.

 

고지혈증이 동반된 비알코올 지방간질환 환자에서도 이에 대한 치료로 고지혈증 치료제의 사용을 고려할 수 있습니다.

 

 

▷Statin(스타틴)

만성 간질환 환자에서 스타틴의 사용으로 간 독성이 발생될 가능성은 있지만, 대상성 간질환 환자에서는 유의할만한 간 독성 발생이 매우 드물기 때문에 비교적 안전하게 사용할 수 있습니다.

 

스타틴이 비알코올 지방간염에 미치는 영향을 살펴보면, 몇몇 연구에서는 스타틴이 비알코올 지방간염 환자에서 간기능 검사 및 조직검사 소견을 호전시킨다고 보고되었습니다. 

 

 

그러나, 유일한 무작위 대조군 연구인 Nelson 등의 연구에서는 16명의 환자를 simvastatin 40mg 복용군과 대조군으로 나누어 12개월간 연구가 진행되었으나 간 조직검사에서 지방증, 괴사염증, 섬유화 모두에서 호전을 보여주지 못했습니다. 

 

하지만, 이 연구는 소규모의 경증 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 진행했기 때문에 약제의 효과를 입증하기에 한계가 있다고 판단하고 있습니다. 

 

비알코올 지방간질환 환자에서 스타틴의 사용은 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 효과가 있으며, 비알코올 지방간질환 환자에서 스타틴 관련 간 손상의 증가는 관찰되지 않았습니다. 

 

 

▷n-3 PUFAs (Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation)

한 연구에서 고지혈증을 동반한 비알코올 지방간질환 환자 144명을 대상으로 시행한 무작위 대조군 연구에서 24주 동안 하루 3회 2g의 n-3 PUFA를 복용한 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 ALT 및 혈청 지질 수치가 감소되었습니다.

 

또한, 초음파검사에서 지방간 소견이 호전되었다고 보고하였습니다. 그러나 간 조직검사를 시행하지 않아 그 치료 효과를 받아들이기에는 아직 근거가 부족합니다. 

 

향후 간 조직검사를 포함한 비교연구를 통해 그 효과의 입증이 필요하며, 아울러 n-3 PUFA의 종류, 치료용량 및 기간을 표준화할 수 있는 연구가 필요합니다. 

 

 

아직은 비알코올 지방간염의 치료제로 추천되지는 않지만, 비알코올 지방간질환 환자에서 고중성지방혈증의 치료약제로 고려할 수는 있습니다. 

 

 

▷Eztimibe(에제티미브)

에제티미브는 장세호와 간세포에서의 콜레스테롤 흡수에 필수적인 NpC1L1(Niemann-Pick C1-like 1) 단백질의 강력한 저해인자입니다.

 

고지혈증을 동반한 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 에제티미브 10mg을 6개월 동안 사용한 소규모의 예비 연구와 24개월 동안 사용한 비대조군 단독 치료 연구에서 간 섬유화를 제외한 조직학적 소견과 ALT 호전을 보여 에제티미브가 비알코올 지방간염의 치료제로서 사용될 가능성이 제시되었습니다. 

 

2017년에는 연세대 세브란스병원 내분비내과 교수팀이 세포, 쥐 및 사람 간조직 등을 이용한 실험에서 에제티미브 투여로 자가포식이 증가하고, 인플라마좀의 활성이 감소해 비알코올 지방간염 개선 효과를 입증했습니다. 

 

*자가포식: 세포 스스로가 세포소기관 등을 잡아먹어 재활용하는 시스템으로 세포의 대사기능 조절에 중요한 역할을 합니다. 

 

*인플라마좀: 주로 면역세포에 분포해 염증을 유발하는 센서 단백질복합체로 미생물 감염으로부터 생체를 보호하지만, 지방간과 당뇨병 등 대사성 질환을 유발합니다. 

 

 

분석 결과 지방간과 지방간염에 걸린 환자의 간에서 자가포식작용은 감소하고, 인플라마좀의 활성도는 증가하는 현상이 나타났습니다.

 

반면 염증 유발에 관여하는 주요 면역세포인 환자의 대식세포나 간세포 또는 생쥐에 고지혈 치료제로 사용 중인 에제티미브 약물을 투여했더니 자가포식 작용이 증가하고 인플라마좀의 활성도는 억제되고 지방 축적도 감소함을 확인했습니다. 

 

 

◈ 핵수용체 타깃 치료제

 

핵수용체는 지질대사, 에너지 항상성 유지, 염증반응에 중요하며 비알코올 지방간염의 치료제로 기대되는 치료 타깃입니다. 

 

▷Obeticholic acid (오베티콜릭산)

파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor, FXR)는 핵수용체로서 지질 및 당 대사를 조절하면서 항염증 및 항섬유화 활성에 중요한 담즙산의 대사적 활성에 관여합니다. 

 

파네소이드 X 수용체가 활성화되면 인슐린저항성이 개선되고 지방산의 베타 산화가 증가되며 지방 합성과 염증반응을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 

 

오베티콜릭산은 합성 담즙산으로 이 파네소이드 X 수용체의 항진제로, 간 조직검사로 확진된 비알코올 지방간염 환자의 대규모 2상 임상시험에서 72주 투여 후 간섬유화를 포함한 조직학적 소견이 호전되었습니다.

 

 

그러나, 하위 그룹 분석에서 당뇨가 없는 비알코올 지방간염 환자에서의 효과는 미미하였고, 위약군에 비해 투약군에서 소양증이 증가하였으며(6% vs 23%), 혈중 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤이 증가되었습니다. 

 

또한, HDL 콜레스테롤이 감소되어 사망률이 높다는 점을 고려한다면 이 약의 사용에 따른 혈중 콜레스테롤 수치 상승은 반드시 풀어야 할 문제입니다. 

 

 

▷Elafibranor(엘라피브라노)

엘라피브라노는 PPAR-α/δ 이중 항진제로 인슐린저항성, 혈당 항상성 및 지질 대사를 개선하고 염증을 감소시킵니다. 

 

총 276명을 대상으로 진행된 임상연구에서 중등도 이상의 비알코올 지방간염 환자에서 엘라피브라노를 매일 120mg씩 52주 동안 투여했을 때 간섬유화로의 악화 없는 비알코올 지방간염 관해율이 위약군보다 높았습니다. 

 

또한 엘라피브라노는 좋은 내약성을 보였고, 심혈관계 및 대사 증후군 관련 프로파일을 호전시켜 향후 기대되는 비알코올성 지방간염 치료제이기도 합니다. 

 

 

▷Oltipraz(올티프라즈)

올티프라즈는 국내에서 개발 중인 약제로 LXR (liver X receptor) 길항제입니다. AMPK와 S6K1 조절을 통해 간 내 지질 합성을 억제합니다.

 

 

2상 임상시험에서 위약군에 비해 고용량 투여군에서 MPS로 측정한 간내 지방량의 유의한 감소를 보였고,  2019년 3상 승인을 받았습니다.

 

3상 임상시험은 2021년까지 서울대병원을 포함해 전국 18개의 의료기관에서 144명을 대상으로 진행 될 예정이며, 결과가 좋다면 2022년부터 본격 시판이 됩니다. 

 

비알코올 지방간질환은 급격하게 증가되고 있는 간질환임에도 안타깝게도 아직까지 비알코올 지방간질환의 치료제로 승인된 치료제는 없습니다.

 

일부에서는 효과가 관찰되나 아직 임상에 적용하기에는 제한점들이 있지만, 지속적으로 많은 연구들이 진행되고 있기 때문에 머지 않아 좋은 소식이 들릴 것을 기대합니다. 

 

 

*참고:

1)간행물_비알코올 지방간질환 진료 가이드라인, 대한간학회, 2013, 23~24p, 26~27p
2)논문_천갑진 외 1인, 비알콜성지방간 질환의 약물치료: 제한점, 2018년 대한내과학회 춘계학술대회, 2018, 254p

3)site_김선영, 「이용호 연세대 교수, '에제티미브' 비알코올성 지방간염 치료기전 규명」, 브릿지경제, 헬스플러스 , 2017.10

4)site_정재연, [소화기내과]비알콜성 지방간의 최신 치료, medifonews, 아카데미, 임상최신지견, 2017.5