건선관절염(PsA)의 치료방법 3_tsDMARD(PDE-4/JAK억제제)

항류마티스제(DMARD)는 크게 합성 항류마티스제(synthetic DMARD, sDMARD)와 생물학적 항류마티스제(biological DMARD, bDMARD)로 나눌 수 있습니다.

 

합성 항류마티스제는 다시 전통적 합성 항류마티스제(conventional synthetic DMARD, csDMARD)와 표적 합성 항류마티스제(targeted synthetic DMARD, tsDMARD)로 나뉩니다. 

 

 

▷전통적 합성 항류마티제

csDMARD(합성항류마티스제)를 의미하며, 흔히 항류마티스제라고 얘기하는 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아자티오프린 등이 이에 속합니다. 

 

 

▷표적 합성 항류마티스제

tsDMARD를 의미하며, PDE-4 억제제나 JAK 억제제가 이에 속합니다. 

 

 

▷생물학적 항류마티스제

bDMARD를 의미하며, 흔히 생물학제제라고 부르는 TNF-α 억제제나 IL(인터루킨) 억제제들이 이에 속합니다. 

 

 

오늘 포스트에서는 건선과 건선관절염의 치료약물로 사용 중인 표적 합성 항류마티스제인 tsDMARD에 대해 살펴보겠습니다.

 

 

◈ PDE(Cyclic nucleotide Phosphodiesterase)-4 억제제

 

PDE(포스포디에스테라제)는 cAMP나 cGMP의 3', 5'-cyclic phosphate 잔기를 가수분해하는 효소입니다.

 

체내에서의 cAMP나 cGMP는 adenylyl 및 guanylyl cyclase를 통한 합성과 PDE를 통한 분해에 의해서 농도가 조절됩니다.

 

현재 알려진 PDE의 종류는 11개의 계열로 분류되고 있으며, 11가지의 종류에 따라서 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

 

이 효소에 대한 특이적 저해 기능에 의해서 심혈관 질환, 천식, 성기능장애, 염증, 우울증 등과 같은 다양한 질환의 치료제가 개발되고 있습니다. 

 

cAMP는 특이적 PDE 계열은 PDE 4, 7 및 8이 있습니다. PDE 4는 cyclic AMP(cAMP) 분해 효소로써 호산구, 호중구, 대식세포, T세포 등의 염증세포와 각질세포, 섬유모세포에도 존재합니다. 

 

 

PDE 4를 억제하면 사이토카인의 생성 및 분비 억제, IgE의 생성 억제, 히스타민의 생성 억제 등을 통해 항염증 작용이 있을 것으로 알려져 있습니다.

 

PDE 4 저해와 관련된 질환으로는 우울증, 알츠하이머, 정신분열증 등이 있고 관련 개발 약제로는 Rolipram, Roflumilast, Cilomilast 등이 있습니다. 

 

 

▷Apremilast(아프레밀라스트 / 제품명: 오테즐라, Otezla)

아프레밀라스트는 최초의 PDE-4 억제 경구약제입니다.

 

2014년 미국 FDA와 2017년 11월 국내에서 '이전 항류마티스(DMARD)요법에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료'와 '광선치료 및 전신치료 대상 성인 환자의 중등도~중증 판상건선 치료'에 승인되었습니다. 

 

이 약제는 세포 내 작용을 통해 전염증(proinflammatory) 및 항염증성(anti-inflammatory) 매개체의 네트워크를 조절합니다.

 

또한, 면역반응에서 작동하는 AMP가 cAMP로부터 생성될 때 관여하는 PDE-4를 억제하는 역할을 합니다.

 

이로서 세포 내 cAMP 농도를 상승시켜 TNF-α, IL-23, IL-17 및 기타 염증성 사이토카인을 조정함으로써 염증 반응을 하향 조절합니다.

 

 

또한 cAMP는 IL-10과 같은 항염증 사이토카인의 농도도 조절합니다. 이러한 전염증성 및 항염증성 매개체는 건선관절염 및 건선 발생의 원인이 됩니다. 

 

아프레밀라스트는 기존의 생물학제제의 기전과는 다른 작용기전으로 건선의 기전과 관련된 호중구의 억제, 단핵세포에서의 toll-like receptor 4(TLR-4)를 통한 염증반응 억제, 다양한 전염증성 사이토카인의 억제, 각질세포의 반응 억제 등 다양한 경로를 조절하여 건선 및 건선관절염을 호전시킵니다. 

 

아프레밀라스트는 기존의 생물학제제들의 장기적 안정성 문제, 결핵, 기타 악성종양, 신경학적 반응 등의 우려를 감소시켰습니다.

 

특히 잠복결핵에 대한 사전 검사와 모니터링이 필요하지 않은 것으로 되어 있습니다. 

 

또한, 경구투여를 통해 치료가 가능하기 때문에 주사 부위의 부종이나 알레르기 반응, 감염 등이 없고 자가 주사에 대한 거부감이 심한 환자들에게도 사용할 수 있는 장점을 가지고 있습니다. 

 

 

◈ JAK(Janus kinase) 억제제

 

JAK는 염증성 사이토카인이 수용체와 결합하면서 인산화된 후 STAT와 결합하여 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 합니다.

 

즉 정상적으로 JAK/STAT 경로는 사이토카인이 수용체와 결합하면서 수용체와 결합해 있던 JAK들이 활성화되면서 STAT가 인산화됩니다. 

 

 

이때 인산화된 STAT가 수용체에서 떨어져 나오면서 이량체(dimer)를 이루어 핵 내로 이동되고 유전자 전사가 활성화됩니다.

 

 

JAK 억제제는 JAK의 ATP 결합 부위에 가역적과 경쟁적으로 결합하여 STAT의 인산화를 차단하고 핵 안으로 STAT 이동과 유전자 전사의 활성을 차단하는 작용을 합니다. 

 

 

▷Tofacitinib(토파시티닙 / 제품명: 젤잔즈, Xeljanz, Xeljanz XR) 

토파시티닙은 최초의 JAK 억제제로 경구용 류마티스관절염 치료제에 이어 2017년 12월에 미국 FDA에서 '메토트렉세이트 또는 기타 다른 항류마티스제들(DMARDs)로 치료를 진행했을 뿐 불충분한 반응을 나타냈거나 불내성을 내보인 성인 활동성 건선관절염 치료'에 승인되었습니다. 

 

이 약제는 두 제형으로 5mg(1일 2회 복용) 및 11mg(XR, 1일 1회 복용)가 있습니다.

 

두 제형은 중등도에서 중증에 이르는 류마티스관절염 및 활동성 건선관절염에 모두 사용이 가능하며, 쵯 20% 이상 증상이 개선됐다고 보고되고 있습니다. 

 

 

하지만, 생물학제제 또는 Azathioprine(아자티오프린) 및 Cyclosporine(사이클로스포린) 등의 면역억제제들과의 병용요법은 권고되지 않습니다. 

 

 

◈ 건선과 건선관절염의 치료약 개발

 

의료계에서는 아프레밀라스트나 토파시티닙 등이 국내에 소개되면서 건선 및 건선관절염 환자의 임상적 치료효과 및 순응도 측면에서 많은 진전이 있을 것이라 예상합니다. 

 

지속적으로 다양한 IL 억제제들이 소개되고 있고, 이들 약제들은 건선관절염에도 추가 승인이 될 것으로 예상할 수 있습니다.

 

또한, PDE-4, JAK 억제제 등 경구 약제들도 계속 소개될 것으로 예상되어 치료의 옵션이 많아질 것으로 보입니다.

 

건선관절염은 건선처럼 평생 악화와 호전을 반복하기 때문에 장기적인 치료가 필요합니다. 다행히 건선관절염은 산정특례대상에 포함되기 때문에 환자의 경제적 부담도 과거에 비해 줄었습니다.

 

건선과 건선관절염의 완치는 어렵지만 조기에 치료하면 일상생활이 가능합니다. 절대 치료를 포기해서는 안됩니다. 

 

 

*참고: 

1)논문_최병철, 건선과 건선성관절염(2), 약학정보원, 학술정보, 이슈&트렌드, 2018, 9~11p

2)논문_최병철, 류마티스관절염(2), 약학정보원, 학술정보, 이슈&트렌드, 2018, 1p