건선관절염(PsA)의 치료방법 2_생물학제제(IL 억제제)

염증을 완화하는 스테로이드제나 TNF-α를 억제하던 기존의 생물학제제들과 달리 건선에 직접 초점을 맞춰 개발된 제품이 바로 IL(인터루킨) 억제제입니다.

 

IL-17A 억제제는 건선과 함께 건선관절염, 강직성 척추염까지 치료할 수 있는 적응증을 갖고 있어, 긍정적인 평가가 이어지고 있습니다.

 

다만, 기존 생물학제제보다는 부작용 연구가 적다는 점이 아쉬운 부분입니다. IL 억제제는 전신에 작용하기 때문에 염증 및 감염에 대한 주의가 꾸준히 요구됩니다. 

 

특히, 건선은 류마티스질환과 마찬가지로 단계적 접근의 치료가 요구됩니다.

 

즉, 일정기간 동안 기존 약물 치료를 충분히 해도 효과가 없을 때만 생물학제제를 사용할 수 있습니다. 

 

 

◈ IL(인터루킨)-12/23 억제제 

 

▷Ustekinumab(우스테키누맙 / 제품명: 스텔라라, Stelara) 

우스테키누맙은 IL-12/23의 p40 subunit(아단위)을 표적으로 하는 완전한 인간 단클론항체이며 '중증의 판상 건선, 건선관절염 치료'에 승인되었습니다.

 

2016년 9월 미국 FDA에서 크론병 치료에도 승인되었습니다. 

 

이 약제는 IL-12/23이 naïve T 세포 상의 수용체에 결합하는 것을 차단하고 Th1/ Th17 세포의 분화클론성 확장을 예방하는 기전을 갖고 있습니다. 

 

 

즉, 건선의 발병 과정 중 중후기에 작용하는 TNF-α와 달리 발병 과정의 초기에 naïve T 세포가 건선 병변 형성의 주축을 담당하는 Th17 세포로의 분화를 직접적으로 억제하여 이후의 병변의 형성과정을 억제시켜 치료효과를 나타냅니다. 

 

우스테키누맙은 3상 임상시험에서 PASI 75 도달 비율은 67.1%로 아달리무맙(Adalimumab)에 비해 상대적으로 낮습니다.

 

 

하지만, 약물의 투여간격이 0, 4주의 초기 주사 후의 유지요법이 12주라는 매우 긴 주사 간격으로 효과를 유지할 수 있습니다.

 

0, 4주에 45mg, 그  이후 12주마다 45mg씩 투여하는 것이 권장됩니다. 체중이 100kg을 초과하는 환자는 0, 4주에 90mg, 그 이후에는 12주마다 90mg씩 투여하는 것이 권장됩니다. 

 

 

◈ IL(인터루킨)-17A 억제제

 

IL-17은 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인(cytokine)으로 IL-17A부터 IL-17F까지 6가지 종류가 있는데, 이들은 IL-17A부터 IL-17E까지 5개 수용체에 결합합니다. 

 

이 중 IL-17A는 전형적인 타입으로, T세포인  naïve CD4+(T naïve)는 TGF-β(transforming growth factor), IL-6 또는 IL-1β의 존재 하에 Th17를 분화시키고, Th17 세포는 IL-17 사이토카인을 생성합니다.

 

이때 IL-17의 생존과 활성은 IL-23에 의해 조절됩니다. 

 

T세포에서 분화된 Th17에서 생성된 IL-17A는 IL-17A 수용체에 결합하여 각질형성세포의 과분화를 시키고, 건선 병변을 두껍게 합니다.

 

IL-17A억제제는 염증성 IL-17A를 중화시켜 병변의 각질화를 억제하고, 관절염의 염증을 줄일 수 있습니다.

 

 

▷Secukinumab(세쿠키누맙 / 제품명: 코센틱스, Cosentyx)

세쿠키누맙은 IL-17A에 결합하는 완전 인간 단클론항체로 2015년 1월 미국 FDA에서 '중등도에서 중증의 판상 건선 치료', 11월 유럽 EMA에서 '건선관절염과 강직성척추염'에 승인되었습니다.

 

 

이후, 2016년 미국 FDA에서 '건선관절염과 강직성척추염'에도 승인되었습니다.

 

국내에서는 2015년 '광선요법 또는 전신치료요법(생물학적요법 포함)을 필요로 하는 성인에서 중증도에서 중증의 판상건선 치료'에 승인되었습니다.

 

2016년 2월 '기존치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 건선성 관절염을 가진 성인 환자의 치료'와 '기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 강직성척추염을 가진 성인 환자의 치료'에 승인되었습니다.

 

세쿠키누맙은 단독 또는 메토트렉세이트(MTX)와 함께 투여할 수 있으며, 0, 1, 2, 3, 4주째에 피하주사를 투여하고 이후 한 달에 한 번 투여합니다. 

 

 

▷Ixekizumab(익세키주맙 / 제품명: 탈츠, Taltz)

익세키주맙은 IL-17A에 결합하는 인간화 IgG4 단클론항체로 두 번째 IL-17A 억제제입니다.

 

2016년 3월 미국 FDA와 2017년 12월 국내에서 '광선요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등도에서 중증의 성인 판상건선'에 승인되었습니다.

 

이 약제는 대규모 비교 임상 시험을 통해 Etanercept와 Ustekinumab과 직접비교를 통해 더 높은 수준의 효과와 유사한 수준의 안전성 프로파일을 확인한 바 있습니다. 

 

익세키주맙은 0주에 160mg(80mg씩 2회 주사), 2, 3, 4, 6, 10, 12주에 80mg, 그 이후에는 4주마다 80mg씩 투여하는 것이 권장됩니다.

 

 

▷Brodalumab(브로달루맙 / 제품명: 실릭, Siliq)

브로달루맙은 IL-17A에 결합하는 인간 IgG4k 단클론항체로 세 번째 IL-17A 억제제입니다.

 

2017년 2월 미국 FDA에서 '전신요법 또는 광선요법을 적용할 수 있고, 다른 전신요법제로 반응을 나타내는 데 실패했거나 더 이상 반응이 나타나지 않는 중등도에서 중증 성인 판상 건선의 치료'로 승인되었습니다. 

 

처방전에 따르면 2주차까지 매주 210mg의 주사제를 피하주사로 맞는 방법이 권고되고 있으며, 그다음부터는 2주에 한 번 같은 용량의 주사를 맞으면 됩니다.

 

이와 같은 방법으로 치료를 받고도 16주 후에 치료 경과가 나타나지 않으며, 해당 약물에 의해 큰 치료효과를 보기 어려운 것으로 판단됩니다.

 

브로달루맙은 자살충동, 비정상 행동 등의 부작용이 보고됨에 따라 REMS(위해성관리대책)의 엄격한 안내에 따르도록 권고되고 있습니다. 

 

 

◈ IL(인터루킨)-23 억제제

 

▷Guselkumab(구셀쿠맙 / 제품명: 트렘피어, Tremfya) 

구셀쿠맙은 완전 인간 IgG1 λ 단클론항체로서 최초의 IL-23 선택적 억제제로 2017년 7월 미국 FDA에서 '전신요법 또는 광선요법을 진행할 수 있고, 중등도에서 중증 성인 판상건선의 치료'로 승인되었습니다.

 

국내에서는 2018년 식약처로부터 동일 내용으로 승인되었습니다. 

 

 

이 약제는 Il-23의 p19 subunit에 특이성과 친화성으로 결합합니다.

 

결합 후 세포표면에 있는 IL-23 수용체와 세포외 IL-23의 결합을 억제하여 세포 내 신호전달, 활성 및 사이토카인 생성을 차단합니다.

 

특히, 2020년 미국 FDA로부터 활성 건선관절염을 가진 성인 환자 치료에 적응증을 확대 승인받았습니다.

 

이로써 IL-17 억제제가 독점하고 있던 건선관절염 적응증을 IL_23 억제제 중 최초로 획득한 것입니다.

 

구셀쿠맙은 투여 첫 시점인 0주와 4주 차에 100mg을 투여하고, 이후에는 매 8주 간격으로 100mg 용량을 피하주사합니다. 

 

 

▷Tildrakizumab-asmn(틸드라키주맙 / 제품명: 일루미야, Ilumya)

틸드라키주맙은 인간화 IgG1/k 단클론항체로서 2018년 3월 미국 FDA에서 '전신요법 또는 광선요법을 진행할 수 있고 중증도에서 중증 성인 판상건선의 치료'에 승인되었습니다. 

 

이 약제는 선택적으로 IL-23의 p19 subunit에 결합하여 IL-23 수용체를 억제합니다.

 

IL-23은 염증과 면역반응에 관여하는 사이토카인을 유도하는데 이 약제가 전염증성 사이토카인과 케모카인의 방출을 억제합니다.

 

 

▷Risankizumab(리산키주맙 / 제품명: 스카이리치, Skyrizi)

리산키주맙은 IL-23의 p19 subunit에 결합해 IL-23을 선택적으로 억제하는 IgG1 단클론항체로 2019년 4월 미국 FDA에서 '광선요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등도에서 중증 성인 판상건선 치료'에 승인되었습니다.

 

같은 달에 유럽위원회(EC)에서 '전신요법 대상인 중등도에서 중증성인 판상건선 치료'로 승인받았습니다.

 

2019년 12월 '광선요법 또는 전신치료오법(생물학적 요법 포함)을 필요로 하는 성인에서 중등도에서 중증의 판상 건선치료'로 국내에서도 승인을 받았습니다.

 

리산키주맙은 0주, 4주차에 150mg을 피하주사로 투여하고, 이후에는 12주마다 투여합니다.

 

국내 도입된 IL-23 억제제 중 최초로 연간 총 4회의 최소 투약 횟수로 병원에서 투여받거나 교육을 통해 직접 자가 주사할 수 있습니다. 

 

리산키주맙 치료군에서 가장 흔한 치료 후 이상반응으로는 상기도감염이 보고됐습니다.

 

환자 중 13%에서 발생했으며, 흔한 유해반응으로는 백선감염, 두통, 소양증, 피로 그리고 주사부위 반응 등이 있습니다. 

 

 

*참고:

1)논문_최병철, 건선과 건선성관절염(2), 약학정보원, 학술정보, 이슈&트렌드, 2018, 5~8p

2)site_리산키주맙, 중등도에서 중증판상건선 치료제로 유럽위원회 승인, 이엠디 메디컬 뉴스, 뉴스, 제약바이오, 2019

3)site_전세미, 리산키주맙, 중등도-중증 판상 건선치료제로 승인, 약업신문, 제약·유통, 2019