류마티스 질환에서의 골다공증 치료방법 1_비스포스포네이트(BP)

류마티스 질환에서의 골절 예방 약물치료는 스테로이드를 사용하고 있을 경우와 사용하지 않고 있을 경우로 크게 나누어 볼 수 있습니다.

 

스테로이드제를 사용하지 않을 경우에는 일반인에 대한 치료 가이드라인에 근거하여 검사와 골절 예방을 실시하면 되나, 문제는 스테로이드제를 사용하고 있을 때입니다. 

 

2010년 미국류마티스학회에서(ACR)에서 제시한 가이드라인에서는 현재까지 스테로이드제를 사용하는 환자에서의 골다공증(GIO) 치료의 중심은 Bisphosphonate(비스포스포네이트) 약물입니다. 

 

 

◈ Bisphosphonate(BP, 비스포스포네이트)

 

골흡수억제제 중에서 척추, 비척추, 대퇴골 골절 감소 측면에서 가장 좋은 효과를 나타내며, 골절의 예방에 가장 확실한 효과를 보여주기 때문에 현재 골다공증 치료에서 가장 많이 사용되는 약물입니다. 

 

 

비스포스포네이트는 약제의 특성상 골의 형성이나 무기질화에는 영향을 주지 않으면서 골의 흡수를 막는 약제입니다.

 

이 약은 골 흡수가 왕성하게 일어나는 부위에 가서 침착되어 뼈에 오랜 기간 머무르기 때문에 효과가 지속적일 수 있습니다.

 

 

◈ 투여방법 및 효과

 

약제의 특성상 위장관을 통한 흡수율이 매우 낮아 투여량의 약 1%만이 흡수되며, 음식이나 음료수와 같이 섭취할 경우 거의 흡수되지 않습니다.

 

따라서 비스포스포네이트를 경구 투여할 경우에는 흡수를 최대화하기 위해 아침 기상 후  최소 식전 30분 이전에 투여하는 것을 원칙으로 합니다.

 

또한, 약물이 식도를 통과하면서 식도를 자극하므로 통과시간을 빠르게 하기 위해 240ml 이상의 충분한 물과 같이 복용하도록 합니다.

 

오랜 침상에 누워있는 환자나 식도 및 위장장애나 위장관 질환으로 약제 복용이 어려운 경우에는 주사제를 사용할 수 있습니다.

 

약제의 특성상 뼈에 오래 보존되기 때문에 매일, 주 1회, 1개월, 3개월, 1년 간격의 치료법으로 사용이 가능합니다.

 

 

현재 정맥주사제인 이반드로네이트(3개월에 한 번 3mg  iv)와 졸레드로네이트(1년에 한 번 5mg iv)가 주사제로 사용됩니다. 

 

 

▷알렌드로네이트(Alendronate)

FIT(Fracture Intervention Trial) 연구 결과, 척추골 골절이 있는 환자를 대상으로 3년 동안 투여하여 척추골, 고관절 및 손목 골절을 약 50%가량 감소시켰고, 척추골 골절이 없었던 환자를 대상으로 3년 동안 투여한 경우에 척추골 골절을 48% 감소시켰습니다. 

 

관찰연구에서 알렌드로네이트는 5년 사용 후, 5년간 중단한 경우에도 비척추, 대퇴골절 예방 효과는 지속됨이 관찰되었습니다.

 

그리고 폐경기 여성 골다공증 외에 남성 골다공증, 스테로이드 유발성 골다공증 등 많은 임상 적응증을 갖고 있습니다. 

 

주로 사용되는 제제는 주 1회 70mg 경구 투여제이며, 최근에는 비타민D(5600U)를 보강한 복합제제가 주로 사용됩니다. 

 

 

▷리세드로네이트(Risedronate) 

폐경 후 골다공증의 예방 및 치료 목적으로 1일 5mg 제형과 주 1회 35mg 제형, 최근에는 한 달 1회 제형인 150mg까지 다양한 형태로 처방이 됩니다.

 

 

척추골절이 있는 환자를 대상으로 3년간 투여하여 척추골 골절을 약 41~49% 감소시켰고, 비척추골 골절을 36% 감소시켰습니다.  

 

알렌드로네이트와 같이 남성 골다공증 및 스테로이드 유발성 골다공증에도 적응증이 있습니다. 

 

*적응증: 어떠한 약제나 수술 등에 의하여 치료 효과가 기대되는 병이나 증상 

 

 

▷이반드로네이트(Ibandronate)

1일 2.5mg, 월 1회 150mg 경구 투여 및 3개월마다 3mg iv 정맥주사제가 골다공증의 치료 목적으로 인정되고 있고, 경구 투여할 경우 예방목적으로도 인정되고 있습니다. 

 

3년 동안 투여한 경우 척추골 골절이 약 50% 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 

 

 

▷졸레드로네이트(Zoledronate)

1년에 한 번 5mg을 최소 15분 이상 정맥 주사하는 방법이 폐경 후 골다공증의 치료 목적으로 승인되어 사용되고 있습니다.

 

3년간 투여하여 척추골 골절은 70%, 고관절은 41%, 그리고 비척추골 골절은 25% 정도 감소시키는 것으로 보고되고 있습니다.

 

최근 연구결과에 의하면 대퇴골 골절 수술 후 90일 이내 투여하고 평균 1.9년 추적한 결과 새로운 골절이 35%, 사망률이 약 28% 감소하였습니다.  

 

 

▷파미드로네이트(Pamidronate)

하루 100~200mg을 식전 1시간 전에 복용하는데, 다른 비스포스포네이트에 비해 뼈흡수 억제 작용이 약합니다.

 

파미드로네이트 주사제는 30mg을 수액에 혼합해 2~4시간에 걸쳐 서서히 주사해야 합니다.

 

주사제는 3개월에 한 번만 투여하면 됩니다. 이때 수액제는 칼슘을 포함하지 않는 것으로 해야 합니다.

 

 

◈ 약물 부작용

 

이상반응으로는 경구제제인 경우에는 소화기 장애를 들 수 있으며, 주사제제는 급성기 반응으로 발열, 근육통 등이 있으나 대개는 일과성입니다.

 

장기간 사용 시 턱을 포함하는 안면골에 발생되는 골괴사, 비전형적인 대퇴골 골절 등이 거론되고 있으나, 발생 빈도가 1만 명 중 4명으로 매우 낮습니다. 

 

 

1) 급성 부작용

▷상부위장관 부작용

비스포스포네이트가 식도 점막에 자극을 주어 속쓰림, 상복부 통증, 신트림 등의 증상을 유발할 수 있습니다.

 

위식도 질환에서 주로 나타나므로 과거 병력을 잘 살펴야 합니다.

 

특히 류마티스 질환 환자들은 이미 위장관에 부담이 되는 항염제 등을 사용하고 있기 때문에 각별히 주의해야 합니다. 

 

 

위식도 역류질환이 있더라도 프로톤펌프억제제로 조절이 잘되는 경우라면 지나치게 우려할 필요는 없습니다. 

 

 

▷근골격계 통증 

비스포스포네이트 복용 후 특히 주사제 투여 후에 자주 나타나며 두통, 근육통 및 독감 증세처럼 전신 근육통, 오한 등이 나타날 수 있습니다.

 

대개 1~3일 정도 지속되며, 아세타아미노펜 등의 진통제 투여로 증상이 조절되는 경우가 많습니다. 

 

 

▷저칼슘혈증 

신기능저하, 부갑상선 기능저하증, 비타민D 결핍증에서 자주 나타나며 혈관 주사 시에 특히 잘 발생합니다.

 

따라서 칼슘 및 비타민D를 같이 보충해주면 예방할 수 있고, 경우에 따라 혈중 비타민D, 칼슘, 인, 부갑상선호르몬 수치를 측정하는 것이 필요합니다. 

 

 

▷안과적 합병증 

가장 흔한 안과적 합병증은 비특이적 결막염이며, 이는 비스포스포네이트제제를 중단하지 않아도 자연적으로 치유됩니다.

 

드물지만 안검부종, 시신경염 등이 보고된 바 있으며 포도막염과 공막염은 가장 심각한 안과 합병증으로 약제 투여를 중단해야 합니다. 

 

 

2) 만성 부작용

▷턱뼈괴사(ONJ, osteonecrosis of jaw) 

노인 인구가 늘어나고, 비스포스포네이트를 처방받는 환자들에서 임플란트 등 시술을 받는 경우에 턱뼈괴사의 위험성이 있다고 하여 새로운 이슈가 되고 있습니다.

 

비스포스포네이트를 투여 받고 있는 환자에서 턱 안면부위의 뼈가 노출되어 있으면서 두개골 부위에 방사선 치료를 받은 과거력이 없고, 뼈 노출이 의료진에게 확인된 후 8주 이내 회복되지 않을 경우 턱뼈괴사로 정의하고 있습니다.

 

 

발생빈도는 골전이가 있는 암환자에서 비스포스포네이트를 고용량 주사할 경우에 1~10% 정도, 골다공증 치료로 투여할 경우는 매우 드물어 10만 명당 1명 꼴로 매우 드문 것으로 알려져 있습니다. 

 

발병 원인으로는 계속적인 저작운동을 함으로 외상을 자주 입을 수 있고, 생리적으로는 골 교체율이 높은 부분이고 다양한 미생물이 존재하는 구강 내 환경으로 인해 치주염이 발생하여 골괴사에 취약한 환경을 제공한다는 가설이 우세합니다.

 

 

 

예방으로는 구강 위생을 철저히 하고, 치과적 발치나 관혈적 처치인 경우에 약물 휴약을 3개월 이상 지난 후에 고려하도록 권고하고 있습니다. 

 

알렌드로네이트를 10년간 투여한 연구가 있으나, 다른 약제를 장기간 투여한 연구는 아직 없습니다.

 

그러나 장기간 사용 시 발생할 수 있는 부작용을 고려했을 때 환자가 골절의 중간 위험군인 경우 5년간 치료 후 약제 휴식기를 주는 것을 고려해 볼 수 있습니다. 

 

약제 휴식기 동안에는 칼슘, 비타민D 제제를 투여하면서 매년 골밀도 변화를 추적 관찰하며 골밀도의 감소가 관찰되는 경우 재투여를 하도록 합니다.

 

그러나 골절의 고위험군인 경우 골절에 대한 효과를 더 우선하여 5년 이상의 투여를 고려해 볼 수 있습니다. 

 

 

▷대퇴골 부전골절(Femur Insufficiency Fracture) 

장기간의 비스포스포네이트 치료가 골교체율을 지나치게 억제하여 뼈의 미세골절 치유 능력을 떨어뜨리고 뼈를 약하게 하여 대퇴골의 골절 위험성이 높아질 가능성이 제기되고 있습니다. 

 

이 같은 골절의 특징은 대퇴골 근위부 혹은 골간부에서 수직 또는 비스듬한 방향으로 비전형적 형태로 골절이 나타나며, 저에너지 손상 혹은 특별한 외상이 없이 저절로 발생하는 특징이 있습니다. 

 

 

영상학적 검사에서 대퇴골 피질이 두꺼워져 있고, 피질 반응이 나타난 경우가 주로 관찰됩니다.

 

그러나 비스포스포네이트와 연관성에 대해서는 아직 의학적 논란의 여지가 있습니다. 

 

 

▷심방세동 

심방세동이란 심방근의 많은 부분이 동시에 불규칙적으로 통제 없이 수축하는 상태를 말합니다.

 

HORIZON Pivotal Fracture Trial에 의하면 졸레드로네이트 군에서 위약군에 비해 중증의 심방세동이 더 많이 발생한 경향을 보였으나, 경증의 심방세동까지 포함한 경우에는 빈도는 비슷했습니다.

 

그러나 후향적 대규모 연구 및 조사에서는 유의한 증가는 없었고 추정 원인은 밝혀지지 않은 상태입니다. 

 

 

▷신독성 

과거 암으로 인한 골전이 환자에서 비스포스포네이트를 대량 주사한 경우에 혈액 내 칼슘과 결합하여 복합체를 형성하여 신장에 작용해 신독성을 유발할 가능성이 있다고 추정되지만, 아직 확실한 원인은 밝혀지지 않았습니다. 

 

그러나 일반적으로 경구용 비스포스포네이트는 신독성을 유발시킨다는 증거는 없지만, 신기능이 저하된 환자(크레아티닌 청소율 30ml/min)에서는 신중하게 투여할 것을 권고하고 있습니다. 

 

 

*참고:

1)site_이상헌, 골다공증의 치료약물 2(비스포스포네이트제제의 적절한 사용), 류마티스 질환과 골다공증, 후생신보, 2014 

2)논문_권성렬 외 1인, 관절염환자에서의 골다공증과 치료, 대한내과학회지, 제 70권 제1호, 2005, 122p