녹내장의 치료방법 1_약물치료(2)

◈ 녹내장 혼합제제

 

녹내장은 평생 관리가 필요한 질환이기에 점안약제가 녹내장의 치료에 있어 효과적이려면 먼저 환자의 의사 지침에 따른 장기적 치료 순응이 절대적입니다.

 

치료 약제에 대한 환자의 순응도는 보건의료 전문가에 의해 처방된 약제를 규칙적으로 용법에 맞추어 사용하는 것을 의미하며, 치료 지속성은 처방된 약제를 얼마나 오래 사용하는지를 의미합니다.

 

한 연구에 따르면, 녹내장 환자의 경우 치료 순응도는 30~80%, 치료 지속성은 1년 경과 관찰 시 약 10%에 불과했다고 했습니다.

 

이뿐 아니라 녹내장의 관리 중, 시간에 따라 한 가지 약물로는 목표 안압을 달성하는데 실패하는 경우가 많습니다.

 

 

사용하는 약물이 증가할수록 환자들은 각 약물의 점안 시간, 횟수에 혼동을 느끼고 점안 횟수의 증가에 따라 순응도가 감소하게 됩니다.

 

이러한 순응도의 문제를 개선하기 위해 1990년 후반부터 2010년대에 이르기까지 서로 다른 두 가지 약을 하나의 용기에 혼합한 다양한 혼합제제가 개발되어 사용되어 왔습니다.

 

 

녹내장 혼합제제 약물의 종류로는 티몰롤이 복합제제 성분으로 가장 많이 포함됩니다.

 

그 종류는 탄산탈수효소억제제와 티몰롤의 복합제제(도졸라마이드-티몰롤, 브린졸라마이드-티몰롤), 프로스타글란딘 제제와 티몰롤 복합제제(라나토프로스트-티몰롤, 트라보프로스트-티몰롤, 비마토프로스트-티몰롤, 타플루프로스트-티몰롤), 알파길항제와 티몰롤 복합제제(브리모니딘과 티몰롤)입니다.

 

 

그 외 탄산탈수효소억제제와 알파길항제 복합제제(브린졸라마이드-브리모니딘) 등이 출시되어 임상적으로 사용되고 있습니다.

 

녹내장 복합제제의 장점으로는 용기의 개수가 줄어서 휴대와 보관이 간편하고, 경제적이며, 치료 순응도를 높일 수 있다는 점, 보존제 독성에서 각막 노출 회수를 줄일 수 있다는 점 등이 있습니다.

 

단점으로는 단독 제제를 각각 점안했을 때 만큼 안압 하강 효과를 얻지 못할 가능성과 각 성분의 효과 및 부작용을 감별하기 어렵다는 점이 있습니다.

 

 

◈ 녹내장 무보존제 안약

 

미생물 감염으로부터 보호하기 위해 점안약제의 제조과정 중에 보존제가 흔하게 사용됩니다. 녹내장 환자는 평생에 걸쳐 안약 점안이 필요하기에 지속적으로 보존제에 노출되어 있다 할 수 있습니다.

 

따라서 장기적인 녹내장 약제의 점안은 안구건조증, 마이봄샘(메이봄샘) 기능 이상, 만성 알레르기 등의 안구 표면 질환을 유발 또는 악화시킬 수 있습니다.

 

*마이봄샘(메이봄샘, 기름샘): 눈꺼풀에서 지방을 분비합니다. 눈물샘과 마이봄샘에서는 윤활유가 나와 눈물막을 형성하고 이물질을 제거하는 자정작용을 합니다. 

 

그러나 나이가 들거나 어떤 문제에 의해서 마이봄샘이 노폐물과 세균에 막혀 기름이 배출되지 못하면 안검염이 생기고 안구건조증이 유발될 수 있습니다. 

 

 

가장 흔하게 사용되는 보존제는 벤잘코늄클로라이드(benzalknium chloride)이며, 보존제의 농도 및 사용 기간과 안구 표면 질환은 양의 상관관계가 있다고 알려져 있습니다.

 

이러한 이유로 보존제가 없는 일회용 녹내장 점안 제제가 개발되었으며, 상품화된 무보존제 약제 종류로는 도졸라마이드-티몰롤 복합제제, 타플루프로스트 등이 있습니다.

 

 

◈ 새롭게 개발되고 있는 녹내장 점안약제

 

1990년에 프로스타글란딘 제제의 개발 이후 새로운 계열의 녹내장 약제가 전무했습니다.

 

그러나 그간의 기초 연구의 성과로 새로운 기전에 입각한 녹내장 약제가 개발되어 최근 10년간 활발한 신약 승인 및 임상시험이 이루어지고 있습니다.

 

기존의 약제가 주로 방수의 생성 억제 및 부 배출로를 통한 방수 유출 증가의 기전으로 안압을 하강시켰다면, 최근에 개발되는 약제는 기존과 차별된 새로운 기전으로 안압을 하강시킵니다.

 

대표적인 신약인 Rho-kinase inhibitor 및 산화질소 공여제의 경우 녹내장의 병리적 위치인 주 배출로를 주 요 타깃으로 하는 특징을 가집니다.

 

 

1) Rho-kinase inhibitor(로-키나아제 억제제) 

Rho family(RhoA, RhoB, RhoC)는 작은 G 단백질로 GTP(guanosine triphosphate)에 결합되어 있을 때 활성화되고, GDP (guanosine disphosphate)에 결합되어 있을 때 불활성화 됩니다.

 

 

Rho 단백질은 TGF-β, endothelin(엔도텔린)-1 등에 의해 활성화되며, 세포의 수축과 이동, 세포질 분열, 세포 부착 및 신경돌기의 성장 등을 조절하는 역할을 합니다.

 

활성화 상태의 Rho 단백질이 로-키나아제 억제제에 결합함으로써 로-키나아제 억제제가 활성화되며, 이 로-키나아제 억제제는 미오신L사슬을 인산화하여, 미오신-액틴의 상호작용을 촉진함으로써 스트레스섬유 및 국소 접착 물질의 형성을 촉진시킵니다.

 

그 외에도 Lin-11/Isl-1/Mec-3 kinase을 인산화시키는 등의 작용을 통해서 Rho-kinase는 세포의 수축 및 경성도를 조절합니다.

 

방수 배출의 70%을 담당하는 주 배출로인 섬유주쉴렘관 유출로에서는 섬유주 세포의 수축 정도 및 세포외 기질의 축적 정도에 의해 방수의 배출 정도가 결정됩니다.

 

따라서 선택적인 로-키나아제 억제제는 주 배출로에서 가장 많은 저항을 차지하는 섬유주 세포 및 쉴렘관 세포의 수축을 억제함으로써 안압을 하강시킵니다.

 

로-키나아제 억제제인 Y-27632를 쉴렘관 세포에 처치했을 때, 밀착연접의 붕괴 및 F 액틴의 중합이 해체됨으로써(depolymerization) 쉴렘관 세포의 투과성 역시 증가했습니다.

 

로-키나아제 억제제는 또한 중추신경계에서 축삭의 재생 및 신경돌기의 성장을 촉진하므로, 녹내장에서 신경보호작용 가능성이 있습니다.

 

 

뿐만 아니라, 녹내장 수술 후 과도한 창상 치유 반응은 결막의 섬유화를 유발하여 수술 실패를 야기할 수 있 는데, 이와 관련된 테논낭 섬유모세포(Tenon’s fibroblast)에 로-키나아제 억제제를 처치했을 때, TGF-β에 의해 증가된 세포 수축 및 근섬유모세포로의 분화가 억제되었습니다.

 

따라서 로-키나아제 억제제는 안압 하강 효과 외에 시신경 보호 작용 및 녹내장 수술 후 성적 향상 등 부가적인 효과까지 기대되고 있습니다.

 

대부분의 로-키나아제 억제제는 Rho-associated protein kinase (ROCK)1 및 ROCK2 모두를 억제하는데, 인간 섬유주세포는 ROCK1 및 ROCK2를 모두 발현하는 것으로 알려졌습니다.

 

최초 연구된 로-키나아제 억제제는 Y-27632와 파수딜(fasudil)로 두 약제 모두 섬유주세포 및 쉴렘관 내피세포의 세포골격의 구조적 변화를 일으켜 액틴 스트레스섬유(actin stress fiber)를 감소시킴이 밝혀졌습니다.

 

 

▷리파수딜(ripasudil)

2014년에 일본에서 고안압 및 녹내장의 치료제로 허가된 리파수딜(ripasudil)은 최초로 허가된 점안용 로-키나아제 억제제입니다.

 

최근 임상 3상 시험 결과에 의하면 0.4% 리파수딜은 하루 2번 점안 시, 최저 안압과 최고 안압을 각각 2.6 mmHg, 3.7 mmHg 하강시켰습니다.

 

심각한 부작용은 보고되지 않았으며, 가장 흔한 부작용으로는 결막 충혈, 눈꺼풀염, 알레르기 결막염 및 일시적인 각막의 구타타 등이 있습니다.

 

 

특히 녹내장 및 고안압 환자를 대상으로 베타차단제, 프로스타글란딘 제제와 병용 투여한 임상시험에서, 리파수딜은 각각 1.6 mmHg, 1.4 mmHg의 추가적인 안압 하강 효과를 나타내었습니다.

 

 

▷네타수딜(Netarsudil)

네타수딜은 로-키나아제 억제제에 노르에피네프린 수송체 억제제를 결합한 약제로 2017년 12월 미국 FDA의 승인을 통과했습니다.

 

로-키나아제 억제제 단독제제가 주 배출로를 통한 방수 유출의 저항을 감소시키는 작용만을 나타내는데 반해, 네타수딜은 노르에피네프린 수송체의 억제작용을 통하여 방수의 생성 및 상공막정맥압 감소의 추가적인 기전으로 안압을 하강시킵니다.

 

고안압 및 녹내장 환자를 대상으로 한 임상 2상 시험에서 0.02% 네타수딜을 하루 1회 사용으로 5.7 mmHg의 안압 하강을, 0.005% 라타노스로스트는 6.8 mmHg의 안압 하강을 일으켰습니다.

 

라타노프로스트에 비하여 네타수딜은 안압 하강 효과가 적었으나, 최근 임상 3상 시험인 ROCKET-4 연구에서 네타수딜 하루 1회 사용은 티몰롤 하루 2회 사용보다 열등하지 않음이 밝혀졌습니다.

 

리파수딜과 마찬가지로 가장 흔한 부작용은 결막 충혈입니다.

 

 

▷0.02% 네타수딜과 0.005% 라타노프로스트 복합 제제(Roclatan, Aerie Pharmaceuticals)

로클라탄(록라탄, Roclatan)도 하루 1회 저녁 점안 용법으로 개발되었으며, 2019년 3월 미국 FDA에서 승인되었습니다.

 

 

최근에 발표된 임상 3상 시험에 따르면 하루 1회 로클라탄은 네타수딜, 라타노프로스트 단독제제보다 각각 1.8~3.0 mmHg, 1.3~2.5 mmHg의 추가 안압 하강 효과가 있음이 밝혀졌습니다.

 

 

*참고: 

1)논문_최진아, 녹내장의 최신 치료 안약, 대한의사협회지, 2019;62(9), 499~501p