강직성척추염(AS)의 치료방법 2_생물학제제外

◈ 약물치료: 생물학제제 

 

다소 낯선 단어인 '생물학제제'는 '생물학적제제'로도 표현하는데, 살아있는 생물을 재료로 만든 치료제로, 면역항체나 혈액 성분을 이용한 의약품 또는 백신을 말합니다.

 

이런 류의 생체 유래물질 등은 체내에서 작용하면서 독성, 감염성, 혹은 생물학적 작용을 일으키기 때문에 '화학물질로 된 의약품'과 별개로 특별히 취급하고 있습니다.

 

생물학제제는 상당히 비싼 가격으로 인해 아직까지는 강직성척추염의 증상이 심하고 기존 약제에 반응이 없는 일부 환자들에게만 의료 보험 혜택이 적용됩니다.

 

특히, 생물학제제는 주사제로 피부 밑이나 혈관으로 약물을 주입하기 때문에 의료인의 처치와 도움이 필요합니다.

 

 

또한 주사 부위의 부작용, 상기도 감염, 잠복 결핵의 발현과 같은 부작용이 있으므로 반드시 전문의와 상의한 후 투여를 결정해야 합니다. 

 

류마티스관절염 치료제로 가장 많이 사용하고 있는 생물학제제는 암 치료, 자가면역질환인 베체트병, 크론병에도 사용되며 강직성척추염에서도 놀라운 치료의 효과를 보이고 있습니다.

 

 

특히, 2000년대 들어서 강직성척추염, 건선관절염 치료에 종양괴사인자(TNF)-α 길항제가 등장하면서 치료에 많은 변화가 생겼습니다.

 

 

1) 종양괴사인자(TNF)-α 길항제(차단제,억제제)

기존 TNF길항제(TNF라는 염증 유발물질의 기능을 억제하는 약물)에 반응이 없는 난치성 강직성 척추염에 쓸 수 있는 약물로, 염증반응에서 중요한 역할을 하는 물질 TNF를 차단하여 효능을 나타냅니다.

 

 

Etanercept(에타너셉트), Infliximab(인플릭시맙), Adalimumab(아달리무맙), Golimumab(골리무맙)이 사용되고 있으며, 종양괴사인자를 억제하는 방법과 주사 방법 등에는 다소 차이가 있습니다.

 

최근 국내에서 개발된 Infliximab의 바이오시밀러(동등생물의약품, 특허가 만료된 '바이오의약품에 대한 복제약)도 기존 약제와 비슷한 치료효과를 보이고 있습니다.

 

 

▷종양괴사인자(TNF)-α 길항제 효과

대규모의 공개 임상시험에서는 네 가지 약제 모두 강직성척추염, 건선관절염에 효과가 입증되었습니다.

 

치료 2~4주부터 질환의 활성도를 측정하는 BASDAI, 조조강직, 통증 및 잠설침 등 모든 임상적 소견과 ESR, CRP를 포함한 염증 검사도 호전됩니다.

 

MRI에 활막 및 골수부종 등 염증이 발견되었던 경우, 치료 후 염증이 감소 혹은 소실된 것을 확인할 수 있으며, 말초관절염 환자는 종창이 감소되거나 조직 검사에서 염증반응이 호전됨을 알 수 있습니다.

 

X-ray 검사에서 변형이 적은, 관절 변형이 없고 유병 기간이 짧으며, HLA-B27 이 양성이거나 과거 종양괴사인자-α 길항체를 사용한 적이 없는 환자에서 더욱 효과적입니다. 

 

관절변형이 심한 경우에도 효과가 있지만, 변형이 없는 경우보다는 상대적으로 떨어집니다.

 

생물학제제 중 etanercept(에타너셉트)의 경우 포도막염 발생 위험성이 제기되었습니다.

 

 

이는 etanercet가 포도막염을 일으킨다기보다는 다른 두 가지 제제보다 상대적으로 포도막염 억제를 못하는 것으로 보고하여, 포도막염이 동반된 환자에서는 adalimumab(아달리무맙)이나 infliximab(인플릭시맙) 투여가 추천됩니다.

 

궤양성 대장염에서는 adalimumab이나 infliximab 등 단클론 항체가 TNF 수용체 차단제인 etanercept보다 효과적인 것으로 나타납니다. 

 

 

▷종양괴사인자(TNF)-α 길항제 주사방법

①Etanercept(에타너셉트):  주 1회 50mg, 피하주사합니다.

 

②Infliximab(인플릭시맙): 체중 kg 당 5mg의 용량을 정맥주사하고, 그 후에 2주, 6주째 주사하며 이후에는 8주 차이를 두고 반복합니다. 

 

③Adalimumab(아달리무맙): 2주에 한 번 40mg을 피하주사합니다. 

 

④Golimumab(골리무맙): 4주마다 50mg를 피하주사합니다. 

 

 

▷종양괴사인자(TNF)-α 길항제의 부작용

가장 큰 부작용은 피부 이상반응 및 감염입니다.

 

 

자가주사인 경우 주사부위의 염증, 부종이 생길 수 있고 가려움증으로 고생할 수 있습니다. 대부분 양호한 경과를 취하지만 일부에서는 집중적인 치료를 요할 수 있습니다.

 

또한, 과거에는 임신을 위해서 조절해야 할 약으로 분류되었지만, 최근에는 임신 준비기간 및 임신 때 사용할 수 있다는 연구들이 발표되고 있습니다. 

 

①infliximab(인플릭시맙)

약물 주입 시, 과민반응이 나타날 수 있습니다. 고열, 심계항진 등이 있을 수 있고, 주입 속도를 줄여 호전되는 경우가 있고 그렇지 않다면 중단해야 합니다. 

 

②감염

가장 고려해야 할 부작용으로, 상기도, 비염 등 감염이 오래 지속되는 경우가 흔합니다.

 

감염 중 결핵 예방에 대한 점검이 반드시 필요한데, 치료 후 결핵 발생이 증가되기 때문입니다.

 

결핵반응검사(TST)에서 5mm 이상 나오거나 IGRA(interferon gamma releasing assay) 검사에서 양성이면 과거 혹은 현재 결핵을 확인해야 하고, 결핵이 없고 잠복결핵으로 판정되면 최소 3주간 예방 후 주사를 시작할 수 있습니다.

 

이 예방은 항결핵성 항균제인 INH(isoniazid, 아이소나이아지드) 9개월 혹은 INH와 항생제 Rifampin(리팜피신) 동시 사용 시 3개월을 유지해야 합니다. 

 

 

③혈액학적 이상: 범혈구감소증 

 

④심부전증의 악화 

 

⑤전신홍반루푸스와 관련된 자가항체 및 임상양상 발생 또는 건선 등 자가면역질환 발생 

 

⑥심각한 간질환 

 

 

이들 종양괴사인자 억제제가 환자의 통증, 운동범위, 삶의 질과 기능에 탁월한 효과를 보이지만 질병의 특징인 골형성 진행을 방지하는가에 대한 물음에는 오랜 기간의 추적 관찰이 필요한 실정이며, 아직까지 답을 못하고 있습니다. 

 

 

▷생물학제제 사용 기준

비스테로이드항염제에 반응이 없거나, 치료에도 불구하고 염증이 있는 경우, 목, 고관절 통증이 있는 경우, 새벽녘에 통증이 심해 잠을 못 이루는 경우, 젊은 나이에 증상이 생긴 경우에서는 종양괴사인자-α 길항제를 조기에 고려해야 합니다.

 

현재 5년 이상의 자료로 효과 및 안정성이 5년 이상 유지되는 것으로 보고되고 있습니다. 하지만, 가장 중요한 효과로 기대되는 강직 예방에 대해서는 아직까지 결과가 부정적입니다.

 

2년간 종양괴사인자-α길항제를 사용한 경우 강직 예방 효과는 없다고 보고되나, 최근 8년간 Infliximab 치료로 강직이 예방된다는 연구가 나와 장기간의 연구가 필요한 실정입니다. 

 

 

2006년 ASAS 가이드라인에는 개정된 뉴욕진단기준으로 진단된 강직성척추염 환자의 경우 3개월 동안 2종류 이상의 비스테로이드항염제 치료에도 질병 조절이 안될 때 사용을 권고하였습니다.

 

그러나 2010년 개정 내용에는 개정된 뉴욕진단 기준뿐만 아니라 ASAS 축성 척추관절염 분류 기준도 포함하였으며, 4주 동안에 2종류 이상의 비스테로이드항염제 치료에도 질병 조절이 안될 때 사용하도록 조기치료를 강조했습니다. 

 

 

▷생물학제제에 대한 지속적인 연구 진행 

류마티스관절염에서 효과를 보이는 Abatacept(아바타셉트), Rituximab(리툭시맙), Tocilizumab(토실리주맙)의 효과가 강직성척추염에서는 기대보다 낮은 수준입니다.

 

최근 IL-17억제제인 Secukinumab(세쿠키누맙)은 강직성척추염, 건선관절염, 건선, 염증성 대장염과 연관된 관절염에서 효과를 보이고 있습니다.

 

IL-12/23 p40억제제인 Ustekinumab(우스테키누맙)은 건선 및 건선관절염, 크론씨병에 효과적이어서 비슷한 병인을 가지는 강직성척추염에서는 임상시험 중입니다. 

 

①T임파구의 기능억제제: Abatacept(아바타셉트)

 

②B임파구의 기능억제제: Rituximab(리툭시맙)

 

③IL-6 길항제: Tocilizumab(토실리주맙)

 

④IL-17억제제: Secukinumab(세쿠키누맙)

 

⑤IL-12/23 p40억제제: Ustekinumab(우스테키누맙), Briakinumab(브리아키누맙)  

 

 

◈ 수술치료

 

약물로 조절하지 못하는 관절의 기능 손상이 왔을 때에는 수술로 관절의 운동 범위를 호전시키거나 자세를 교정할 수 있는 수술이 필요합니다. 하지만 대부분의 환자는 수술적 요법을 필요로 하지는 않습니다.

 

수술적 치료의 가장 흔한 대상은 심한 고관절염으로 인한 손상으로 일상생활이 힘들 경우 고관절 치환술이 가능합니다.

 

척추의 굴곡 변형으로 정면을 보기 힘들고 폐활량이 줄어 호흡이 힘들 때, 수면 시 머리가 바닥에 닿지 않아 수면이 불가능할 시 척추 교정술을 시행합니다. 

 

 

*참고:

1)논문_김태종, 강직성척추염의 맞춤치료, Hanyang Medical Reviews, Vol.32, No.2, 2012, 79~80p

2)논문_김태환, 척추관절병증의 치료에 대한 최신지견, 대한내과학회지, 제85권 제3호, 2013, 257~259p

3)site_강직성척추염, 서울대학교병원, 희귀질환센터