거대세포바이러스(CMV) 감염증의 치료방법

거대세포바이러스 치료를 위해 가장 많이 처방되는 약물은 주사제형의 간시클로비르(Ganciclovir, 간시클로버)라는 항바이러스제와 이 약물의 경구형 전구 약물인 발간시클로비르(Valganciclovir)입니다.

 

망막염 환자의 경우 간시클로비르 약물을 망막 내에 직접 삽입하는 치료 방법도 있습니다.

 

약제 내성이나 부작용의 문제로 1차 권장 약제인 간시클로비르 제제를 사용할 수 없는 경우에는 공인된 대체 약제로 포스카르네트(Foscarnet, 포스카넷)과 시도포비르(Cidofovir)가 있습니다.

 

포스카르네트와 시도포비르는 한국에서는 한국희귀의약품센터를 통해 구입할 수 있습니다.

 

 

장기 이식을 받은 환자가 거대세포바이러스에 감염될 확률이 높은 경우에는 예방적인 목적으로 거대세포바이러스 특이 면역글로불린을 정맥 주사합니다.

 

면역글로불린은 거대세포바이러스 질병 치료의 보조 약제로 활용될 때도 있습니다. 

 

 

◈ 선천성 거대세포바이러스 감염증의 치료방법

 

선천성 거대세포바이러스 감염증의 치료는 기준이 명확히 제시되어 있지 않습니다. 

 

치료제로는 FDA에서 승인된 1차 치료제인 간시클로비르와 발간시클로비르가 우선적으로 사용되고 있습니다.

 

증상이 있는 거대세포바이러스 감염 환자에 있어 신생아기에 시행한 간시클로비르 치료는 청력 감소를 예방할 수 있고, 아동기까지 정상적인 청력을 유지할 수 있습니다.

 

 

그러나, 어떤 치료도 받지 않은 경우에는 아동기까지 감각신경성 난청이 발생할 수 있습니다.

 

 

증상이 없는 거대세포바이러스 감염 환자의 경우에도 생후 1주에 간시클로비르 치료를 시행하면 말초혈액에서 바이러스 양을 줄일 수 있으므로, 초기 아동기까지 청력 악화를 예방할 수 있다는 보고가 있습니다.

 

증상이 있는 경우 특히 감각신경성 난청으로 진단된 환자들에게 발간시클로비르로 치료한 결과 이전 치료제였던 간시클로비르보다 치료 성적이 좋았다는 보고 이후 발간시클로비르 제제 치료를 선호하고 있습니다. 

 

선천성 거대세포바이러스 감염에서 감각신경성 난청의 예후는 생후 첫 한 달 동안의 바이러스 양(burden)에 따라 결정됩니다.

 

소변에서 거대세포바이러스의 양과 말초혈액에서 거대세포바이러스 DNA의 양이 많을수록 감각신경성 난청이 발생할 위험성이 증가합니다.

 

또한, 암 유발 또는 생식세포 형성에 문제를 일으킬 수 있는 요인을 감안해 치료를 시작해야 하는 항바이러스제의 부작용도 고려해야 합니다. 

 

이미 감각신경성 난청이 있는 환자에서의 추가적인 청력감소의 진행은 아동기부터 사춘기에 걸쳐 약 60%에서 발견됩니다.

 

그러므로 선천성 거대세포바이러스 감염 환자는 감각신경성 난청이 없거나 호전되었더라도 지연성 청력 악화를 확인하기 위하여 학령기까지 규칙적인 청력검사를 받는 것이 좋습니다.

 

 

고도 감각신경성 난청이나 기존의 선천성 감각신경성 난청의 악화는 소아의 지적 행동에 직접적인 영향을 미칩니다.

 

그렇기 때문에, 선천성 거대세포바이러스 감염 신생아의 항바이러스 치료는 아동기의 학습 가능성을 향상시키고 삶의 질을 증진시킬 수 있을 것입니다. 

 

 

◈ 장기 이식환자의 거대세포바이러스 감염증의 치료방법

 

1) 감염 예방

▷예방요법과 선제요법(preemptive therapy)

장기이식 후 거대세포바이러스 감염을 적절하게 예방하는 것은 이식 후 장기 생존에 있어서 매우 중요합니다.

 

거대세포바이러스 감염을 예방하는 방법은 예방요법과 선제 요법으로 나누어 볼 수 있습니다.

 

예방요법은 거대세포바이러스 복제(replication) 여부와 관계없이 이식 후 일정 기간 동안 항바이러스제를 투약하는 방법입니다.

 

선제 요법은 정기적인 검사를 통해 거대세포바이러스의 복제가 확인된 경우 치료를 시작하는 방법입니다.

 

예방요법은 거대세포바이러스 감염 여부와 관계없이 항바이러스제를 투약하기 때문에 D+/R-와 같은 고위험군의 거대세포바이러스 질환 예방으로서 유용합니다.

 

 

하지만 약물의 비용이 많이 들며, 예방요법 종료 후 지연된 거대세포바이러스 감염의 발생 빈도가 다소 높은 단점을 가지고 있습니다.

 

선제 요법의 경우 정기적인 검사를 통해 감염이 확인된 환자들을 치료하므로 약제 비용은 절감되는 장점이 있습니다.

 

그러나 검사가 외래를 통해 이루어지는 경우, 환자의 순응도에 따라 효과를 예측하기 어렵다는 단점이 있습니다.

 

두 방법에서 거대세포바이러스 질환의 발생 빈도는 유의한 차이를 보이지 않는다는 결과가 보고되어 있으므로, 환자의 혈청학적 상태에 따라 적합한 방법을 적용하는 것이 필요합니다.

 

 

▷예방요법에 사용하는 항바이러스 제제

일반적으로, 거대세포바이러스 예방에 효과가 있는 약물은 세 가지로 정맥주사용 간시클로비르, 경구용 발간시클로비르, 경구용 간시클로비르가 있습니다.

 

예방요법에서는 세 가지 제제 모두 효과가 유사한 것으로 알려져 있습니다.

 

다만, 경구용 간시클로비르의 경우 생체이용률이 낮은 약물로 투약 용량이나 횟수를 높여 사용해야 하는 단점이 있어, 발간시클로비르의 사용량이 늘고 있는 추세입니다.

 

 

선제 요법은 증식된 바이러스를 치료하는 개념으로, 국내에서 치료 목적으로서는 정맥주사용 간시클로비르 제재만 유효한 것으로 승인을 받았습니다.

 

다만, VICTOR trial로 알려진 연구에서는, 경구 제제인 발간시클로비르와 정맥주사용 간시클로비르의 거대세포바이러스 감염 치료 반응의 차이가 통계적으로 유의하지 않다는 결론을 보였습니다. 

 

그러므로 향후 경구 제제인 발간시클로비르가 CMV 감염 치료에 사용되는 것이 기대되는 상황입니다.

 

포스카르네트(Foscarnet)와 시도포비르(Cidofovir)는 심각한 부작용 때문에 적극적인 모니터링이 필요하며, 정맥주사 제제만 있어 간시클로비르에 내성을 보이는 등 매우 드문 경우에만 사용됩니다.

 

아사이클로비르와 발라시클로비르도 거대세포바이러스 예방으로 고려해 볼 수 있으나, 높은 내성률을 보이고 있어 최 근의 가이드라인에서는 1차 선택약으로 추천하지 않습니다.

 

 

▷백신과 면역학에 의한 맞춤형 예방

거대세포바이러스에 대한 백신요법은 거대세포바이러스 음성인 경우 가장 중요한 면역 반응을 유발시킬 수 있으며, 혈청 거대세포바이러스 양성인 수여자의 경우에도 면역을 증강시킬 수 있는 방법으로 이에 대한 결과에 관하여 활발한 연구가 진행되고 있습니다.

 

 

2) 치료

거대세포바이러스 감염의 치료 약제는 항바이러스 제제, 면역억제제 감량, 거대세포바이러스 면역글로불린 사용 등 세 가지가 있습니다.

 

가장 일반적인 항바이러스 치료제는 경구용 발간시클로비르 또는 정맥주사용 간시클로비르, 경구용 간시클로비르입니다.

 

국내에서는 경구용 간시클로비르는 생체이용률이 매우 낮아 흡수율이 높은 전구약물인 발간시클로비르를 사용합니다.

 

미국 가이드라인에서는 중증이 아닌 거대세포바이러스 질환의 1차 선택 치료제로 발간시클로비르 900mg를 12시간 간격으로 투여하거나, 정맥주사용 간시클로비르를 5mg/kg로 12시간 간격으로 투여하는 것이 추천됩니다.

 

중증이거나 안과 질환, 또는 소아환자의 경우는 정맥주사용 간시클로비르가 추천됩니다.

 

예방요법으로 사용하는 경우는 약제 독성 때문에 신기능을 고려한 용량을 결정해야 하며, 치료 중에는 1주 간격으로 모니터링을 해야 합니다.

 

적절한 용량으로 치료에 실패한 경우는 항바이러스 제제에 대한 내성이 발현된 것으로 생각하며, 포스카르네트나포스카르네트와 간시클로비르의 혼합제제 또는 고용량의 간시클로비르 치료로 전환하는 것을 고려해 볼 수 있습니다.

 

 

◈ 항바이러스 제제의 부작용 발생 및 최소화 방안

 

경구용 발간시클로비르와 정맥주사용 간시클로비르 두 제제 모두 골수억제 작용(특히 백혈구감소증)이 있으며, 발현 빈도와 중증도는 환자 군에 따라 다릅니다.

 

이 두 제제는 호중구가 500 cells/microL 이하이거나 혈소판이 25,000/microL 이하인 환자에게는 사용하지 않아야 하며, 이 두 제제를 사용하는 동안에는 조혈인자제제(hematopoietic growth factor)를 병용해야 합니다.

 

발간시클로비르는 주요 부작용인 백혈구감소증이 10~13%(중증 4.9%) 나타나는데, 최근 신이식 환자에서 백혈구감소증과 중증의 호중구감소증의 빈도가 증가하는 것으로 보고되었습니다.

 

한 연구에서는 백혈구감소증이 20.3%, 중증의 호중구감소증이 7.8% 나타났는데, 대부분 발간시클로비르 900mg/d 용량이었으며, 450mg/d에서는 발현 빈도가 낮았습니다.

 

백혈구감소증은 발간시클로비르의 용량이 높을수록, 이형이식(allograft), 수술 후 첫날 예방치료를 시작한 경우 부작용 발생 빈도가 높으며, 면역억제제 MMF 용량이 높을수록 호중구감소증 발생과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 

 

따라서, 거대세포바이러스 예방에는 발간시클로비르 450mg/d 용량이 안전하고 효과적인 것을 보여주었습니다.

 

조혈모세포 이식 환자를 대상으로 저용량(5mg/kg/d)의 간시클로비르 선제 치료와 기존 용량(10mg/kg/d)의 치료를 비교한 연구에서 호중구감소증이 저용량 치료에서 21%, 고용량 치료에서 30%로 보고되었으며, 크레아티닌 제거율 감소는 저용량에서 9%, 고용량에서 11%로 보고되었습니다.

 

 

또한 간시클로비르 주사제는 혈중 크레아티닌을 상승시키는 경우가 많아 신독성이 알려진 약물(사이클로스포린, cyclosporine, 암포테리신 B)과 병용하여 사용했을 때 특히 빈도가 높게 나타나므로 신기능을 주의 깊게 모니터링하면서 용량을 조절해야 합니다.

 

따라서, 이 두 제제로 치료하는 동안에는 초기에는 2주 1회, 유지기에는 월 1회 혈액학적 모니터링과 신기능 모니터링을 해야 합니다.

 

부작용을 예방하기 위해 너무 저용량으로 사용하면 치료에 실패할 수 있는 위험이 있으며, 내성을 유발할 수 있어 주의해야 합니다.

 

 

*참고:

1)논문_최새롬, 국내 유증상 선천 거대세포바이러스 (Cytomegalovirus) 감염 유병률과 사례에 대한 다 기관 연구, 연세대학교 보건대학원, 2018, 19~20p

2)논문_이동열 외 3인, 감각신경성난청을 동반한 선천성 거대세포바이러스 감염 신생아의 청력 회복 1예, Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg 2012;55, 584p

3)논문_조윤숙 외 1인, 장기이식환자의 CMV 감염의 예방 및 치료 경향 및 항바이러스 제제에 의한 부작용 관리, 병원약사회지, 제30권, 제5호, 2013, 

4)site_거대세포바이러스감염, 서울대학교병원, 건강정보, 의학백과사전, 바이러스 감염