혈관성 치매의 치료방법 2_메만틴/최근 이슈

◈ 메만틴(memantine)

 

메만틴은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체 차단제로서 글루탐산염에 의한 흥분독성(glutamate-induced excitotoxicity)을 막아서 뇌세포 손상을 감소시킵니다.

 

메만틴은 중증 및 고도 알츠하이머병의 적응증을 획득했으며, 미국에서 진행된 연구에서도 초기 알츠하이머병에서도 치료적 효과가 있다고 보고되었습니다.

 

또한, 메만틴을 투여하여 중등도 이상으로 진행한 혼합형 치매 환자의 전반적인 기능이 향상되고 간호의 비중이 감소하는 효과를 보였습니다.

 

메만틴은 대혈관 질환에 의한 혈관성 치매보다는 대뇌 피질손상이 없는 소혈관 질환에 의한 피질하 허혈성 혈관성 치매에서 우수한 효과를 보였습니다.

 

 

혈관성 치매(MMSE score 12-20)환자를 대상으로 28주 동안 메만틴(20mg/day)과 위약의 효과를 비교한 연구에서 메만틴으로 치료한 환자의 인지기능이 호전되었고, 심각한 부작용도 없었습니다.

 

메만틴이 신경보호 작용을 보여서 치매 진행을 지연시키는지는 아직 확실하지 않지만 환자의 인지기능을 호전시키는 효과는 기대할 수 있습니다.

 

 

부작용은 아세틸콜린 분해효소 억제제에 비해서 적으며, 특히 치매 환자 중 흥분을 감소시키고 언어 기능과 활동을 개선시키는 효과가 있다고 합니다.

 

이중맹검으로 도네페질 복용 군에 메만틴과 위약을 추가로 주었을 때 메만틴과 도네페질 투여군이 효과가 있다고 보고되어, 단독 처방도 가능하지만 아세틸콜린 분해효소 억제제와 복합처방을 통해 상승 작용을 기대해 볼 수 있습니다.

 

 

메만틴은 첫 일주일간은 하루 5mg으로 아침에 1회 투여하고, 다음주에는 10mg으로 증량하여 하루 2회, 셋째 주는 아침에 10mg, 취침 전 5mg, 넷째 주는 아침 및 취침 전 10mg으로 유지 용량을 20mg으로 합니다.

 

연하 곤란이 있는 환자를 위하여 액상으로 된 약물도 출시되어 있습니다.

 

 

◈ 혈관성 치매 치료제에 대한 최근 이슈

 

혈관성 치매 치료는 공식적으로 효과가 인정된 약제가 아직까지 없습니다. 

 

대표적인 치매 치료제로 사용되는 도네페질은 과거 몇몇 임상연구에서 혈관성 치매의 증상 개선에 효과가 있다고 보고돼, 혈관성 치매 치료에도 대표적으로 사용해 왔습니다. 

 

그러나, 2019년 7월부터 식약처의 적응증 삭제가 확정되면서 혈관성 치매에는 사용할 수 없게 됐습니다. 즉, 대표적인 치매 치료제 성분인 도네페질이 혈관성 치매에는 효과가 없는 것으로 판단한 것입니다. 

 

신경과의사회에서는 유일한 치료제인 도네페질(제품명: 아리셉트)을 치료제로서 사용할 수 없도록 막는 것은 치매 진단과 치료에 매진하는 현장의 목소리를 외면하고, 환자의 치료 기회를 박탈했다고 주장합니다.

 

의사회는 2005년 혈관성 치매 환자 603명을 대상으로 도네페질 효능 및 안전성을 평가한 307 연구와 혈관성 치매 환자 616명을 대상으로 도네페질 효능 및 내약성을 평가한 308 연구 결과를 근거로 적응증을 획득했다고 항변했습니다.

 

2003년 10월 Stroke지에 게재된 307 연구(Efficacy and Tolerability of Donepezil in Vascular Dementia)에서 연구진들의 결론을 인용해 설명했습니다.

 

연구진은 “도네페질은 혈관성 치매에 효과적으로 잘 견딜 수 있는 치료제이며, 혈관성 치매 상태를 관리하는 데 중요한 역할을 할 수 있다”라고 결론 냈다고 전했습니다.

또한, 2003년 8월 Neurology지에 게재된 308 연구(Donepezil in Vascular Dementia)에서도 도네페질 치료군에서 위약군 대비 인지기능과 전반적인 기능이 크게 개선됐으며 우수한 내약성을 나타냈다고 덧붙였습니다.

 

이후 약 15년간 도네페질은 혈관성 치매환자에게 처방돼 증상 개선에 도움을 주었던 상황이었고, 국내 임상시험에서도 전반적인 기능 개선이 충족됐다는 게 의사회의 주장입니다. 

 

반면, 식약처는 인지기능 개선에 대한 일관된 결과가 도출되지 않았다는 이유로 혈관성 치매에 대한 적응증을 삭제했습니다. 

이번 식약처 재평가에서 CIBIC-Plus로 측정된 전반적 기능이 개선됐고, 2차 결과 변수인 MMSE에서 인지기능 개선에 효과를 입증했으나 1차 변수인 ADAD-Cog에서 유의미한 결과를 보이지 않아 적응증에서 제외된 건 성급한 처사라는 게 관련 단체의 의견입니다. 

해당 대처로 인해 의료현장에서는 혈관성 치매군에서 좀 더 적극적인 약물 치료를 위해 알츠하이머 치매로 진단된 코드를 변경하는 사례가 발생할 수 있다고 우려했습니다. 

또한, 도네페질 보험급여가 안될 경우 환자들을 혼란에 빠뜨릴 수 있음을 우려하며, 환자에게 적절한 치료를 권장할 수 있도록 식약처의 결정을 재차 숙고해 달라고 요청했습니다. 

 

 

▷혈관성 치매 약물 연구의 일관되지 않은 결과  

신경화학적 분석을 통하여 순수 혈관성 치매에서는 콜린성 체계가 온전할 수 있음이 제기되었지만, 혼재성 치매의 경우에는 알츠하이머병과 같은 정도의 영향을 미친다고 되어 있습니다.

 

다만, 콜린 분해효소 억제제가 순수 혈관성 치매에는 효과를 보이지 않지만, 알츠하이머병과 혈관성 치매가 혼재된 경우에는 효과적일 수 있습니다.

 

초창기 갈란타민(galantamine) 연구에서는 순수 혈관성 치매와 혼재성 혈관성 치매 모두에서 효과를 보일 수 있다고 나타났습니다.

 

그러나 잇따라 수행된 대규모의 잘 고안된 무작 위대조군 연구 등에서는 일치된 결과를 보이지 않았습니다.

 

대부분의 연구 결과들이 인지기능에 있어 아세틸콜린 분해효소 억제제가 작지만 유의미한 이점을 보인다고 하지만, 이 영향의 정도가 매우 경미하며, 전반적 기능, 일상생활, 행동에 대해서는 일관된 결과를 보이지 못했습니다.

 

이미 잘 알려진 신경화학적 기전들을 바탕으로 하여 알츠하이머병의 치료를 혈관성 치매에 적용하는 것은 부적절하다고 보는 견해들도 있어, 혈관성 치매를 치료하는 데에는 여전히 어려움이 남아 있습니다. 

 

 

*참고:

1)논문_김형섭 외 1인, 치매의 약물치료, Geriatric Rehabilitation, 2013;3, 45p

2)논문_김태우 외 1인, 혈관성 치매, Korean J Biol Psychiatry, 2016;23(3), 86p

3)논문_이애영, 혈관성 인지장애의 최신 치료, 대한치매학회지, 2005;4, 65p

4)site_조재민, 혈관성 치매 유일 치료제 막는 것은 환자 치료 기회 박탈, 디멘시아뉴스, 뉴스, 정책과 제도, 2019