혈관성 치매의 치료방법 1_아세틸콜린 분해효소 억제제

Hachinski는 혈관성 치매의 임상 경과는 위험단계(brain-at-risk stage), 전-치매단계 (pre-dementia stage), 치매 단계(dementia stage)로 나누고, 위험단계와 전-치매 단계에서는 예방을, 치매 단계에 들어서면 치료에 주력하도록 했습니다.

 

그동안 혈관성 치매에 대한 최선의 치료법은 아세틸콜린분해효소 억제제와 메만틴이었습니다. 

 

 

이 두 약물은 알츠하이머병에 승인된 약물들이지만, 혈관성 치매와 알츠하이머병이 신경병리학적 그리고 신경화학적인 요인을 공유한다는 설득력 있는 근거들로 이들 약물 사용 되어 왔습니다.

 

특히 콜린 결핍 혈관성 치매에서도 동일하게 적용이 됐습니다. 

 

 

◈ 아세틸콜린 분해효소 억제제(Acetylcholinesterase inhibitors; AChEIs)

 

우리 몸에는 구조적, 역학적으로 다른 두 가지 종류의 콜린 분해효소가 있는데 하나가 아세틸콜린 분해효소(Acetylcholinesterase, AChE)이고, 나머지 하나가 부티릴콜린 분해효소(Butyrylcholinesterase, BuChE)입니다.

 

정상 뇌에서의 비율은 아세틸콜린 분해효소가 99%를 차지하고 나머지 1%를 부티릴콜린 분해효소가 차지합니다.

 

그러나 알츠하이머병에서는 65%:35%로 상대적으로 아세틸콜린 분해효소의 활동성이 증가하고, 진행된 알츠하이머병에서는 부티릴콜린 분해효소가 아세틸콜린 분해효소를 거의 대치하게 됩니다.

 

아세틸콜린 분해효소 억제제는 아세틸콜린 전구체와 효현제와는 달리 인지기능 개선에 일정한 효과가 있다고 보고되고 있습니다.

 

또한, 알츠하이머병의 인지기능 개선의 약물요법의 표준으로 인정되고 있으며 FDA에서 처음으로 알츠하이 머병 치료제로 승인받았습니다.

 

타크린 tacrine (Cognex, 1993), 도네페질 donepezil (Aricept, 1997), 리바스티그민 rivastigmine (Exelon, 2000), 갈란타민 galantamine (Reminyl, 2001) 네 종류의 아세틸콜린 분해효소 억제제가 미주, 유럽, 아시아, 오세아니아 각국에서 경도 및 중등도 알츠하이머병의 치료제로 널리 시판되고 있습니다.

 

타크린은 30주 동안 지속된 무작위 대조군 실험에서 약물의 용량에 따라 임상 증상이 호전된 것이 확인되어 가장 먼저 시장에 출시된 약물이었지만, 짧은 반감기, 간독성 및 콜린 부작용으로 현재는 사용이 제한적입니다.

 

 

2세대 아세틸콜린 억제제인 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine)은 타크린보다 부작용이 적고 반감기가 길고, 효과도 좋아 현재 널리 쓰이고 있습니다.

 

 

1) 도네페질

도네페질은 피페리딘(piperidine) 유도체로 비경쟁적으로, 또 가역적으로 아세틸콜린 분해효소의 작용을 차단합니다.

 

도네페질은 아세틸콜린 분해효소에 상당히 선택적으로 결합하며, 96% 이상 혈청 단백질과 결합합니다.

 

도네페질은 음식 섭취에 영향을 받지 않으며, 간에서 대사되며 반감기는 70시간이어서 하루에 한 번 복용이 가능합니다.

 

처음 5mg을 투여하고 4~6주 경과 후에 10mg으로 증량할 때 대조군과 비교해서 큰 부작용의 차이가 없었습니다.

 

5mg보다 10mg을 투여하는 것이 더욱 효과적이며, 부작용으로는 식후에 복용했을 때 오심, 구토, 설사와 같은 전형적인 콜린성 부작용이 나타나는데 드물게는 잠을 잘 때 꿈이 많아지거나 근육의 니코틴 수용체와 결합하여 근육경련이 발생할 수도 있습니다.

 

대조군과 비교하여 인지기능 개선은 1년 이상 지속된다고 보고되고 있으며, 장기간 약물명 표시(open labeled) 연구에서는 대조군에 비해 4.9년 정도 인지기능 개선 효과가 있다고 합니다.

 

무작위 대조 연구에 의하면 도네페질이 인지기능 개선뿐만 아니라 행동장애에도 효과가 있다고 보고되고 있습니다.

 

 

2) 리바스티그민

리바스티그민은 지속성, 가성 비가역적(pseudo-irreversible) 제제로 아세틸콜린 분해효소와 부티릴콜린 분해효소의 작용을 차단합니다.

 

혈청 단백질과는 40% 정도 결합하며 간에서 분해되는 것이 아니라 효소에 의해 분해가 되며, 혈중 반감기는 2시간이지만 뇌 속에서 아세틸콜린 분해효소는 10시간까지 지속됩니다.

 

이러한 약리작용으로 인해서 리바스티그민은 지속성, 가성 비가역적 제제로 분류됩니다.

 

여러 연구에서 효과는 도네페질과 유사한 결과가 나타났지만, 단점으로 지적되는 것은 짧은 반감기로 인해서 하루에 두 번 복용해야 하는 점입니다.

 

또한, 콜린 부작용을 최소화하기 위해서 1.5mg에서 3mg으로 증량하는 데 한 달 정도 시간이 소요됩니다. 

 

하지만 패치제의 개발로 인하여 경구제 복용으로 인한 혈청 약물 농도의 변화에 따른 부작용이 상당히 감소했습니다.

 

연구에 의하면 파킨슨병과 동반된 치매(Parkinson’s Disease Dementia, PDD)와 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies, DLB) 환자에서 비인지 증상 개선의 효과가 있다고 합니다.

 

연구대상 인원이 적어 비인지기능 행동장애 개선 효과는 의문시되지만, 이는 이 약제가 다른 약제와 달리 부티릴콜린 분해효소 차단 작용에 의한 것으로 여겨집니다.

 

 

3) 갈란타민

갈란타민은 가역적 경쟁적 아세틸콜린 분해효소 억제제로 현재는 합성제제로 개발되었지만, 원래는 수선화 구근(amaryllidacease, 서양 snow drop)에서 추출한 생약물질이었습니다.

 

이 약물도 가역적 아세틸콜린 분해효소 억제제이며, 피라미드 신경의 니코틴 수용체의 양성 활성 물질입니다.

 

혈장 단백과 결합은 세 가지 약물 중 가장 낮으며, 간에서 대사가 되며 반감기가 5시간으로 하루에 두 번 복용해야 합니다.

 

갈란타민은 4mg, 8mg, 12mg의 세 가지 용량의 정제와 액체 제제로 100mL병(4mg/ml)이 시판되고 있습니다.

 

갈란타민의 시작 용량은 하루에 두 차례 4mg, 하루에 8mg를 투여하고 매 4주마다 8mg씩 증량하는데 통상 적으로 최대 용량은 하루 12mg을 두 차례 투여하여 24mg입니다. 하지만, 16mg을 두 번 복용하여 32mg까지 복용할 수도 있습니다.

 

하루 한 번만 복용할 수 있도록 작용시간이 연장된 갈란타민 PRC (Prolonged Release Capsule)는 8mg, 16mg, 24mg의 세 가지 용량의 정제가 시판되고 있어 부작용과 순응도를 높이고 있습니다.

 

갈란타민 PRC는 시작 용량은 하루 8mg으로 투여하고, 매 4주마다 8mg씩 증량하여 가능한 최대 용량은 하루 24mg입니다.

 

여러 임상연구에서 임상 증상이 경미하거나 중등증인 알츠하이머병의 진행을 어느 정도 지연시키고 치매로 인한 장애의 악화도 지연시킨다고 보고되었습니다.

 

 

메타 연구나 체계적 고찰에서도 대조군에 비해서 신경심리지표와 알츠하이머병 평가지표, 일상생활동작 및 도구 사용 일상생활동작 지표가 향상되었으며 각 약물 간의 효능 차이는 없었습니다.

 

아세틸콜린 분해 효소는 아밀로이드 β 반(plaque) 형성을 촉진시키고, 이것이 또한 아세틸콜린 분해효소의 파괴를 억제시킵니다.

 

따라서 여러 연구를 종합하여 볼 때, 아세틸콜린 분해효소 억제제가 뇌조직 내의 아세틸콜린 농도를 상승시켜 인지기능 개선뿐 만 아니라 아밀로이드 전구 단백질 형성을 억제하여 신경보호작용도 있을 것으로 여겨집니다.

 

부작용으로는 아세틸콜린 분해 억제제의 말초에서 작용은 위장관 증상을 유발하고, 중추에서는 오심, 구토, 체중감소, 수면장애가 나타날 수 있습니다.

 

위장관 증상으로 인한 이상 반응은 약물 증량 속도와 관계가 있어 서서히 증량하도록 합니다.

 

기타 약물 부작용은 궤양 및 천식의 악화 등이 있으나, 대부분의 이상 반응은 일시적으로 발생했다가, 시간이 경과하면서 곧 소실됩니다.

 

약물 부작용으로 인하여 약물을 중단할 수는 있지만, 갑작스럽게 중단 시 인지기능이 심하게 나빠질 수 있어 주의해야 합니다. 

 

 

*참고:

1)논문_김형섭 외 1인, 치매의 약물치료, Geriatric Rehabilitation, 2013;3, 43~45p

2)논문_김태우 외 1인, 혈관성 치매, Korean J Biol Psychiatry, 2016;23(3), 85~86p

3)논문_이애영, 혈관성 인지장애의 최신 치료, 대한치매학회지, 2005;4, 64~65p