제2형 당뇨병의 치료방법 1_경구 혈당강하제(설폰요소제/TZD)

◈ 2차 치료 약제의 선택 

 

메트포르민 단독 사용으로 목표 혈당에 도달되지 않는 경우 혹은 메트포르민을 사용할 수 없는 경우 2차 약제를 선택해야 합니다.

 

경구 혈당강하제는 작용기전(원리)에 따라 다음과 같이 분류됩니다.

 

▷메트포르민(비구아니드계 약물): 간에서 포도당 합성을 억제합니다.

 

▷설폰요소제(메글리티나아드계 포함): 베타세포로부터 인슐린 분비를 직접 자극합니다.

 

▷티아졸리딘디온(TZD): 말초조직에서 인슐린 저항성을 개선합니다.

 

▷DPP-4 억제제: 인크레틴 효과를 증강합니다.

 

 

▷SGLT2 억제제: 신장 근위세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제합니다.

 

▷알파 글루코시다아제 억제제: 장에서 포도당 흡수 억제합니다. 

 

 

이들은 각각 다른 기전으로 혈당강하 효과를 보이고 약제마다 장단점이 다르므로, 환자의 특성에 따라 약제를 선택하는 것이 중요합니다.

 

 

또한, 이들 약제는 부작용, 금기증, 가격면에서도 많은 차이를 보입니다.

 

메트포르민, DPP-4 억제제, SGLT2 억제제는 체중이 감소 또는 유지되는 효과가 있는 반면, 설폰요소제와 티아졸리딘디온(TZD)은 체중 증가 효과가 있으며, 저혈당은 설폰요소제 사용 시 가장 많습니다.

 

 

◈ 설폰요소제(Sulfonylureas, 설포닐우레아)

 

설폰요소제는 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용된 최초의 경구 약제이며 지금까지 가장 많은 임상 연구 자료를 가지고 있는 경구 약제입니다.

 

 

설폰요소제는 췌장 베타세포에 존재하는 특이 수용체에 결합함으로써 세포 내 칼슘 유입을 증가시켜 직접적으로 인슐린 분비를 자극하는 약리 작용을 가지고 있습니다.

 

일부 연구에서는 혈중 글루카곤 농도를 감소시키는 것으로 보고되고 있고, 췌장외 작용도 가지고 있는 것으로 나타나지만 이는 혈당 감소에 의한 포도당 독성(glucotoxicity)의 개선에 기인한 것으로 설명되고 있습니다.

 

다양한 임상 연구에서 설폰요소제는 당화혈색소를 약 1.5% 정도까지 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

그러나 UKPDS 자료에서는 9년간 설폰요소제를 단독 치료로 유지한 경우 당화혈색소 7% 이내로 치료 목표를 유지하는 환자들은 단지 21%에 지나지 않은 것으로 보고되면서 장기간 치료 실패에 대한 문제가 거론되었습니다.

 

 

▷설폰요소제의 부작용

설폰요소제의 가장 주요한 부작용은 저혈당과 체중 증가입니다.

 

저혈당은 주로 1세대 약제인 클로르프로파마이드와 글리벤클라마이드 사용 시 보다 흔히 발생하였고, 체중은 약 2~4 kg 정도 증가하는 것으로 보고되고 있습니다.

 

그 외 발생 가능한 부작용은 위장관 증상과 피부발진(rash)이 있으며 약 3% 정도에서 관찰됩니다.

 

이상의 문제점들을 고려해 본다면 작용시간이 길고 혈당강하 효과가 강한 클로르프로 파마이드(다이아비네스)는 노인 당뇨병 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다.

 

 

반면 2세대 설폰요소제들은 1세대 약제들에 비해 보다 강력하면서도 적은 단백결합으로 인해 약제 상호 작용이 적으며, 저혈당 발생 위험도가 낮다는 장점이 있습니다.

 

특히, 글리피지드(다이그린)는 주로 간에서 대사되어 비활성형의 대사물이 신장으로 배설되므로, 고령의 환자나 신기능 감소 환자에서 저혈당 위험으로부터 안정하게 사용할 수 있는 대표적 설폰요소제에 속합니다.

 

하지만 2세대 약제 중 글리벤클라미드(다오닐, 유글루콘 등)는 작용 시간이 비교적 길고 활성형 대사산물이 신장과 담즙으로 배설되므로, 저혈당의 위험이 높은 것으로 보고되고 있어 저용량으로 시작하고 항상 주의해야 합니다.

 

2세대 설폰요소제는 비교적 부작용이 적게 나타나지만 주된 작용원리가 칼륨 의존 ATP 통로에 작용하기 때문에 심혈관계 부작용의 우려가 있습니다.

 

또한, 메트포르민과 함께 사용할 때 설폰요소제 단독 사용 시 보다 당뇨병 관련 사망률과 심혈관 질환이 증가 한다는 보고도 있습니다.

 

하지만, 설폰요소제는 비교적 오랜 기간 사용되어 임상의사들에게 친숙하고 빠른 혈당강하, 비교적 저렴한 약의 가격 등의 장점이 있습니다.

 

그리고 메트포르민과 혈당조절 기전이 달라 메트포르민과 함께 병합요법으로 사용될 수 있습니다.

 

 

◈ 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones, TZD)

 

TZD제제는 핵 전사인자인 PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ)에 결합하여 간, 지방조직, 근육 등 말초 조직에서 인슐린 저항을 개선합니다.

 

 

즉, 세포핵 내에 있는 PPAR-γ 수용체와 결합한 후 전사인자로 작용하여 인슐린에  반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 인슐린 작용이 증진됩니다. 

 

PPAR-γ는 주로 지방조직에서 발현되어 지방세포의 분화에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

 

또한, 인슐린 민감도 개선에 대한 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만 주로 지방조직에서 포도당 및 지방산의 섭취와 저장을 조절합니다.

 

모든 TZD는 간에서 대사되며 대부분 담즙으로 배설되므로 신기능이 떨어진 환자에서 용량 조절이 필요 없습니다.

 

그러나 활성 간질환이 있는 경우이거나 정상의 2.5배 이상 간 효소치가 증가한 환자에서는 사용할 수 없습니다.

 

과거 진행된 임상 연구 결과에서 TZD는 단독 치료로 당화혈색소를 0.6~1% 정도 감소시키며, 피오글리타존(pioglitazone)의 경우 중성지방 감소, LDL-particle 농도와 크기 개선, 죽상경화반 감소 등의 심혈관 위험요인을 개선시키는 것으로 나타났습니다.

 

Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) 자료에서는 다른 치료제에 비해 단독요법에 의한 장기간 베타세포 보호 효과가 가장 큰 약제로 나타났으며, 지금까지 로시글리타존(rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone) 두 가지 약제가 주로 사용되어 왔습니다.

 

그러나 2007년 Nissen에 의해 로시글리타존이 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다는 주장이 제기되면서 안전성 문제가 대두되었습니다.

 

 

이후 2009년 발표된 RECORD 연구결과에서 로시글리타존은 설폰요소제 및 메트포르민과 비교하여 심혈관 질환의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났습니다.

 

하지만, 고령의 환자를 대상으로 한 대규모 연구 결과를 포함한 메타분석 자료를 종합한 결과 로시글리타존은 피오글리타존에 비해 위험도 증가와 관련이 있는 것으로 판단되어, 미국 FDA의 경고문 삽입에 이어 유럽에서는 처음으로 사용 중단을 선고하였습니다.

 

이후 국내에서도 일부 허용은 하고 있지만 사실상 새롭게 사용하는 것은 권고하지 않고 있습니다.

 

 

▷TZD 부작용

TZD 약물의 주요 부작용으로는 체중 증가로 설폰요소제와 병합하여 사용하는 경우 체중 증가가 더 심하게 나타납니다.

 

이밖에 적혈구 수의 감소, 혈장 단백질 농도 감소, 혈액량의 증가, 체액저류 및 심비대 등이 알려져 있습니다.

 

따라서 이 약제는 NYHA class III, IV의 울혈성 심부전 환자에서는 사용할 수 없고, 피오글리타존의 경우 간독성이 심하지 않지만 간 기능 저하 환자에서는 주의를 요합니다.

 

또한, 한 연구 자료에서는 TZD 사용이 여성 환자에서 골밀도 감소와 함께 골절 위험도 증가와 관련되어 있는 것으로 보고되고 있습니다.

 

 

TZD제제는 하루 한 번의 간편한 복용과 저혈당이 발생하지 않는 등의 장점으로 노인 당뇨병 환자에서 사용하기 좋은 약제입니다.

 

그러나 심혈관 질환과 관련한 안전성, 비교적 마른 사람에서 효과가 불충분한 점, 그리고 가격적 부담 등의 제한점에 대해서도 충분히 고려한 후 선택하는 것이 좋을 것으로 생각됩니다.

 

 

*참고:

1)소책자_2019 당뇨병 진료지침 제6판, 대한당뇨병학회, 2019, 57~58p

2)논문_홍은경, 노인 당뇨병 환자의 약물 치료, 대한내과학회지, 제80권, 제6호, 2011, 638~639p