간경변증(Liver cirrhosis)의 치료방법 1_항섬유화(만성 B형 간염)

◈ 간경변증의 치료방법

 

간경변증은 만성 간 손상에 대한 상처-회복 과정에서 발생하는 간섬유화가 진행되어 조직학적으로 섬유성 반흔으로 둘러싸인 재생 결절이 생긴 상태로 정의됩니다.

 

간 손상이 만성적으로 반복되면 손상된 간세포는 더 이상 재생되지 못하고 콜라겐과 같은 세포외기질로 대체됩니다.

 

간섬유화의 기전은 알코올, 간염 바이러스, 담즙산 등 간손상의 원인에 따라 차이를 보이지만 간 손상에 의하여 먼저 간세포가 손상받고 손상된 간세포에서 활성산소기와 염증성 물질들을 분비합니다.

 

뒤이어 쿠퍼세포와 염증세포들이 활성화되고 모여듦으로써 간성상세포를 활성화시키는 것이 일반적인 과정입니다.

 

 

간성상세포는 간내 디세강(space of Disse)에 위치하며 손상을 받은 간에서 세포외기질의 주된 분비 세포로서 간섬유화에 핵심적인 역할을 담당합니다.

 

간성상세포는 정상상태에서는 비타민 A의 주된 저장소일 뿐이지만, 간 손상을 받게 되면 활성화되어 alpha-smooth muscle actin 양성인 근섬유모세포로 분화되며 콜라겐(주로 I, III, IV형) 등 여러 가지 세포외기질을 합성, 분비하여 간섬유화를 유발합니다.

 

간경변증과 동반된 조직학적 변화는 오랫동안 비가역적인 것으로 믿어져 왔습니다.

 

 

만성 B형 간염에 의한 간경변증 환자에서 항바이러스제 치료 후 간섬유화 정도가 의미 있게 호전되어 적어도 일부 간질환에 의한 간경변증은 치료에 의해 호전이 가능한 가역적인 것으로 생각되고 있습니다.

 

이와 같이 간경변증 치료의 1차적 접근 방법은 간경변증의 원인이 된 기저질환에 대한 치료를 하는 것입니다.

 

대표적인 예로서 만성 B형 간염 환자에서 경구 항바이러스제 치료가 여기에 해당됩니다.

 

 

간경변증 치료의 2차적인 접근 방법은 간경변증의 발생원인과 무관하게 간섬유화의 발생기전을 타깃으로 하는 항섬유화 치료입니다.

 

간섬유화의 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 지난 20여 년간 간섬유화의 분자생물학적 발생기전 및 치료방법에 대해 많은 연구가 이루어졌습니다. 

 

그 결과, 동물실험에서 항섬유화 효과가 입증된 물질이나 약제들이 다수 발견되었으나, 이들의 대부분은 아직까지 사람에서 항섬유화 효과와 안정성에 대한 검증이 안된 상태입니다.

 

동물실험에서 항섬유효과를 보이는 물질이나 약물이 사람에서 항섬유화 효과와 안정성에 대한 입증하기 위해서는 비교적 장기간의 치료기간이 필요합니다. 

 

또한, 치료 전과 후의 간 조직검사가 필요하다는 점, 그리고 사람이 설치류 보다 항섬유화 치료에 덜 예민하다는 점 등이 사람을 대상으로 한 항섬유화제 효과에 대한 임상연구가 적은 이유로 설명되고 있습니다.

 

아직까지 간경변증의 항섬유화 치료에 대해 국제적으로 발표된 가이드라인은 없으며, 대한간학회에서 발표한 간경변증 진료가이드라인 개정위원회에서는 간경변증의 항섬유화 치료 가이드라인을 발표했습니다.

 

 

◈ 만성 B형 간염에 의한 간섬유화의 치료 

 

만성 B형 간염으로 인한 간경변증 환자에서 바이러스 증식이 있는 경우에는 간섬유화의 호전을 위해 항바이러스 치료를 권장하며, 충분한 치료기간을 고려합니다. 

 

 

항바이러스 치료 후 간 조직검사에서 치료 전에 비해 간섬유화가 전반적으로 호전되고, B형 간염 바이러스 증식을 억제하여 간 내 염증을 조절하게 됩니다. 

 

그러나, 소수의 환자에서는 항바이러스 치료에도 불구하고 섬유화가 진행된 경우도 있었음을 간과해서는 안됩니다.

 

항바이러스 약제의 종류에 따른 간섬유화 개선도에는 의미 있는 차이가 없었으나, 간섬유화가 진행된 단계일수록 항바이러스 치료로 호전되는 비율이 높았습니다.

 

간섬유화가 호전된 환자의 비율은 항바이러스 치료 기간에 비례하여 증가하는 경향을 보였으므로, 일반적으로 장기간 치료를 필요로 합니다.

 

그러나 약제 내성 바이러스가 출현한 경우엔 치료의 이익이 감소합니다.

 

 

1) 만성 B형 간염에서 항바이러스 치료제의 항섬유화 효과

▷인터페론 알파 / 페그인터페론

인터페론 알파-2a 혹은 2b를 12~83개월간 치료받은 707명의 환자를 대상으로 한 13개의 연구 결과를 메타 분석한 바에 따르면, 인터페론 알파 혹은 페그인터페론 알파를 투여하여 치료한 경우 간섬유화의 진행 가능성이 49% 감소되었습니다.

 

 

▷라미부딘

HBeAg 양성 만성 B형 간염의 경우 라미부딘으로 초치료 시 1년 후 35~61%의 환자에서 간섬유화의 호전을 보입니다. 

 

 

HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우 라미부딘 초치료 시 1년 후 36~46%의 환자에서 간섬유화가 호전되었습니다.

 

또한, 치료 시작 시에 F3(bridging fibrosis) 이상의 간섬유화가 있었던 환자의 63%에서 라미부딘 2년 치료 후 F2 이하로 간섬유화가 호전되었습니다.

 

그러나, 라미부딘 내성 바이러스가 생긴 환자들에서는 간섬유화의 호전 비율이 낮았습니다.

 

 

▷아데포비어

아데포비어로 초치료 시 HBeAg 양성 만성 B형 간염의 경우 1년 후 41%의 환자에서 간섬유화가 호전되었으며, HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우에는 1년 후 48%의 환자에서 간섬유화가 호전되었습니다.

 

HBeAg 양성 만성 B형 간염 환자에서 아데포비어를 5년간 장기 투약한 경우는 60%의 환자에서 간섬유화의 호전을 보였습니다.

 

HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 75%에서 간섬유화의 호전을 보였고 섬유화 점수는 평균 1점 감소하였습니다.

 

 

▷엔테카비어

엔테카비어로 초치료 시 HBeAg 양성 만성 B형 간염의 경우 1년 후 39%의 환자에서 간섬유화의 호전을 보였고, HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우 1년 후 36%의 환자에서 간섬유화가 호전되었습니다.

 

 

6년(중앙값, 범위 3~7년) 간 엔테카비어를 장기 투여한 57명의 환자군에서는 88%의 환자에서 Ishak 섬유화 점수가 1점 이상 감소하였습니다.

 

 

▷텔비부딘

텔비부딘으로 1년간 초치료받은 HBeAg 양성 만성 B형 간염 환자의 경우 Ishak 섬유화 점수 4~6점의 환자 중 68%의 환자에서 Ishak 섬유화 점수 0~3점으로 호전을 보였습니다. 

 

HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우 같은 조건에 서 1년 후 56%의 환자에서 간섬유화가 호전되었습니다.

 

 

▷테노포비어

테노포비어로 초치료 시 HBeAg 양성 만성 B형 간염의 경우 1년 후 74%의 환자에서 간섬유화의 악화 없이 염증 소견의 호전을 보였습니다. 

 

또한, HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우 71%의 환자에서 간섬유화의 악화 없이 염증이 호전되는 것으로 보고되었습니다.

 

하지만, 간섬유화 정도만 별도로 보고되지 않은 한계점이 있습니다. 

 

 

*참고:

1)소책자_간경변증 진료가이드라인 개정, 대한간학회·간경변증 임상연구센터, 2011, 13~14p