이상지질혈증의 치료방법 2_약물치료(피브릭산 유도체 外)

◈ 치료약물 3: Fibric Acid(피브릭산, 피브린산) 유도체 

 

피브릭산 유도체는 고중성지방혈증 치료에 가장 널리 사용되는 약제입니다.

 

피브릭산 유도체는 말초조직 및 혈액 속의 지단백 리파제라는 효소의 활성을 촉진하여 저밀도지단백 콜레스테롤의 분해를 증가시키게 됩니다. 

 

이 과정에서 중성지방이 줄어들게 되는데, HDL 콜레스테롤을 증가시키고 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 효과도 함께 가지고 있습니다.

 

따라서, 이 약물은 중성 지방이 아주 높은 경우(1000 mg/dL 이상) 최우선적으로 사용이 권장되고, 중성 지방과 LDL 콜레스테롤 수치가 함께 높을 때에도 사용이 권장됩니다. 

 

 

초고위험군 및 고위험군에서 스타틴 사용과 생활습관 교정 후에 LDL 콜레스테롤 치료 목표에 도달하였으나, 중성 지방이 200 mg/dL 이상이라면 피브릭산 유도체를 고려할 수 있습니다.  

 

최근 여러 연구에서 스타틴을 통하여 충분히 LDL 콜레스테롤을 감소시킨 이후에도, 여전히 남아있는 심혈관계 질환의 잔존 위험도가 알려짐에 따라 고중성지방혈증 개선이 강조되고 있습니다.

 

피브릭산 유도체는 고중성지방혈증에 단독으로 투여하거나, 스타틴과 병용하여 투여합니다. 

 

피브릭산 유도체는 부작용을 줄이고 효과를 강화시킨 fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, clprofibrate 등이 개발되어 현재까지 사용 중이며, 1세대 제제인 clofibrate는 부작용으로 인해 더 이상 사용되지 않습니다. 

 

 

▷주요 부작용

가장 흔한 부작용은 소화장애이며, 이외에 콜레스테롤 담석의 발생이 증가할 수 있습니다. 근육병증이 발생할 수 있으나, 빈도는 높지 않습니다. 

 

약제 투여 후 신기능이 감소할 수 있으며, 일반적으로 약제를 중단하면 신기능이 가역적으로 회복됩니다.

 

특히 gemfibrozil의 경우 스타틴과 같이 투여하면 근육병증의 위험이 증가하며, fenofibrate의 경우에는 스타틴과 병용 투여 시에도 근육병증의 위험이 높지 않아 병용 투여 시 선호됩니다. 

 

 

알부민과 결합하므로 와파린의 농도를 증가시켜 출혈성 경향이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하며, 혈당강하제의 효과를 증가시킬 수 있습니다. 

 

심한 간질환 및 담낭 질환, 피브릭산 유도체에 대한 과민반응이 있는 경우에는 절대 금기이며, 신장기능이 저하되어 있는 경우에 주의가 필요합니다. 

 

 

◈ 치료약물 4: PCSK9 억제제 

 

주사제제인 PCSK9(Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제는  LDL 수용체의 발현을 증가시켜 더 많은 LDL 콜레스테롤이 혈액에서 제거되도록 해서 LDL 콜레스테롤을 낮추는 약입니다. 

 

 

세포막의 LDL 수용체는 혈액 속 LDL 콜레스테롤과 결합하여 제거하는 역할을 합니다.

 

만약, 세포막에 LDL 수용체가 많으면 혈액에 있는 더 많은 LDL 콜레스테롤과 결합하여 제거할 수 있습니다. 

 

 

PCSK9은 LDL 수용체와 결합하여 수용체의 분해를 유도합니다. 따라서 PCSK9은 세포막의 LDL 수용체의 발현을 억제하여 LDL 콜레스테롤 제거를 악화시킵니다.

 

PCSK9의 단클론항체형인 PCSK9 억제제는 혈액 내 PCSK9이 LDL 수용체에 결합하는 것을 억제하여 LDL 수용체의 발현을 증가시켜, 더 많은 LDL 콜레스테롤이 제거되도록 합니다. 

 

초고위험군에서 스타틴 단독 또는 에제티미브를 함께 복용해도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제를 병용하여 사용할 수 있습니다.

 

가족성 고콜레스테롤혈증 등으로 LDL 콜레스테롤이 매우 높아서 고용량의 스타틴 치료에도 불구하고 LDL-C 치료 목표에 도달하지 못하는 경우에도 PCSK9 억제제 추가를 고려할 수 있습니다.  

 

PCSK9 억제제 사용 시 확인된 지질 효과는 LDL 콜레스테롤이 45~70% 감소, ApoB 지단백 40~50% 감소와 더불어 Lipoprotein(a) 30~35% 감소되었습니다. 

 

중성 지방 역시 8~10% 감소하며, HDL 콜레스테롤이 8~10% 상승하며 ApoA1 지단백은 4~5% 상승한다고 알려져 있습니다. 

 

PCSKS9 억제제로는 European Medicines Agency와 미국 FDA에서 승인을 받은 Alirocumab과 Evolocumab이 있습니다.

 

 

▷용법/용량

①Alirocumab

-75 mg 또는 150 mg 일회용 펜 또는 주사기 

-처음 시작은 2주 간격으로 75 mg 또는 4주 간격으로 300 mg 피하주사합니다.  

-조절이 잘 되지 않으면 2주 간격으로 150 mg까지 증량이 가능합니다.

 

 

②Evolocumab

-140 mg/mL 일회용 주사기나 자동주입기, 또는 420 mg/3.5 mL 용약의 일회용 on-body infuser with a prefilled cartridge를 매 2주 간격으로 140 mg 또는 한 달마다 420 mg을 배, 허벅지 또는 상완에 주사합니다. 

-일회용 infuser를 통해 420 mg을 9분 이상에 걸쳐 주입하거나 30분 내에 140mg을 연달아 세 차례 주입합니다. 

 

 

▷주요 부작용

피하주사로 주입하는 것과 관련하여 주사부위 이상반응이 있을 수 있으나 보통 경미하다고 알려져 있으며, 이외 비인두염이 보고되었습니다. 

 

약물로 인한 간독성은 증가하지 않는다고 알려져 있으며, 에제티미브와 비교하여 근육통이나 근육 효소의 증가는 없습니다.

 

이외의 약제 간 상호작용은 알려진 바가 없으며, 향후 장기간 투약과 관련된 이상반응에 대한 주의를 기울여야 합니다. 

 

 

*참고:

1)site_이상지질혈증, 질병관리청, 국가건강정보포털, 건강/질병 정보, 건강/질병 검색, 2020

2)site_이상지질혈증(고지혈증), 질병관리청, 국가건강정보포털,건강/질병 정보, 건강/질병 검색, 2016

3)소책자_이상지질혈증치료지침 제 4판, 한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회, 2018, 94~100p