만성 림프구성 백혈병의 치료방법 2_표적 치료제

◈ 치료방법 2_표적 치료제

 

최근의 가장 두드러진 발전은 단클론항체의 도입인데, CD20을 표적으로 하는 리툭시맙과 CD52를 표적으로 하는 알렘투주맙, 이브루티닙이 그 대표적인 예로 뚜렷한 치료 성적의 개선을 가져왔습니다.

 

 

▷리툭시맙(Rituximab, 제품명: 맙테라, Mabthera)

리툭시맙은 2000년 초반부터 임상에 적용되어온 chimeric anti-CD20 단클론항체로서 현재 만성 림프구성 백혈병에 사용되고 있습니다.

 

이 약제는 B세포 분화 단계에서 CD20을 발현하는 B세포 전구체 및 성숙 B세포에 결합하여 간접적으로 형질세포로의 분화 및 항체 생성을 감소시킵니다.

 

이 약제는 원래 림프종 치료 목적으로 사용되었으나 류마티스관절염, 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성경화증 등의 여러 자가면역질환에서도 그 효과가 보고되고 있습니다.

 

 

성숙된 B세포 림프구에는 분화 과정에 상관없이 CD20이라는 특정 단백질이 세포 표면에 항상 존재하며 이는 B세포를 다른 세포와 구분하는 정확한 표적이 됩니다.

 

악성화가 된 B세포 림프종 세포에서도 CD20은 95% 정도 발현되며 이 약제는 CD20에 결합할 수 있도록 만들어진 단클론 항체입니다.

 

 

▷리툭시맙+펜토스타틴+사이클로포스파마이드(PCR)

표적 치료제 도입 전에 가장 진보된 형태의 복합요법이었던 사이클로포스파마이드와 퓨린 뉴클레오시드의 병합요법의 한 가지로 펜토스타틴과의 병합요법이 있었습니다.

 

여기에 리툭시맙을 병합하면 좋은 결과를 보인다는 것이 밝혀지면서 면역 화학요법의 시대가 열렸습니다.

 

 

▷리툭시맙+플루다라빈+싸이클로포스파마이드(R-FC)

퓨린 뉴클레오시드 유도체 중 현재 널리 사용되던 플루다라빈을 포함하는 FC 병합요법에 리툭시맙을 병합하여 치료하는 면역 화학요법을 검증하는 대규모 3상 임상시험의 결과가 2010년에 발표되었습니다.

 

이 임상시험에서는 409명의 FC군과 408명의 R-FC군을 무작위 배정하여 비교하였고, 3년 질병 무진행 생존율이 65% 대 45%로 유의한 차이를 보여주어 현재 가장 널리 쓰이는 표준요법으로 자리 잡는 계기가 되었습니다.

 

한 네트워크 메타분석 기법을 통한 지금까지의 무작위 배정 임상시험들의 비교분석 결과에 따르면 알렘투주맙, 클로람부실, 플루다라빈, FC, R-FC의 상호 비교 결과는 질병 무진행 생존율의 측면에서 R-FC이 가장 우월한 것으로 조사되었습니다.

 

리툭시맙의 단독 치료 또한 초기에 시도되었으나, 비호지킨림프종에서처럼 좋은 효과를 보이지는 못하였는데, 이것은 CD20의 발현 정도가 만성 림프구성 백혈병에서 떨어져 있는 것과 관련이 있는 것으로 생각하고 있습니다.

 

리툭시맙은 또한 만성 림프구성 백혈병의 심각한 합병증 중 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 적혈구 무형성증 등의 치료에도 도움이 될 수 있다는 면에서 또한 의의가 있습니다.

 

 

▷리툭시맙+벤다무스틴(R-B)

벤타무스틴은 1963년 동독에서 개발되어 오랫동안 동독에서만 사용되었다가 1990년대 이후 외부에 알려져 재발견된 약물로 만성 림프구성 백혈병에서도 좋은 효과를 보입니다.

 

 

리툭시맙과의 병합치료가 독일 연구그룹에서 다기관 2상 연구로 시행되었습니다.

 

총 117명의 비넷 C 병기의 치료력이 없는 환자를 대상으로 하였는데, 88.0%의 전체 반응률과 23.1%의 완전반응률을 보여주었습니다.

 

그러나 세부 아형 분석에서 17p결실이 있는 환자에서는 37.5%의 반응률만을 보여주어 불량한 예후를 가지는 17p결실 환자의 새로운 치료법의 숙제가 남았습니다.

 

 

▷알렘투주맙(Alemtuzumab, 제품명: 캄파트, Campath)

알렘투주맙은 CD52를 표적하는 사람단클론 항체입니다. 

 

메틸 프레드니솔론(methylprednisolone)과 병합하여 기존의 항암치료에 불응성으로 불량한 예후를 가진 것으로 알려진 세부 아형인 염색체 17p의 TP53 결실이 있는 환자군(초치료 환자 17명, 재치료 환자 22명)에서 질병 무진행 생존기간 11.8개월, 전체 생존기간 23.5개월의 좋은 성적을 보여주었습니다.

 

그러나 3도 이상의 혈액학적 독성이 67%에서 3도 이상의 감염이 51%에서 발생하여 치료에 따르는 독성의 문제가 고려 대상이 됩니다.

 

일례로, 현재의 표준요법인 R-FC와 알렘투주맙-FC를 비교하려 하였던 3상 연구는 도중에 알렘투주맙 병합군에서 심한 독성으로 인해 8명의 사망자가 발생하면서 조기 중단되었습니다.

 

 

▷오파투무맙(Ofatumumab, 제품명: 아르제라, Arzerra)

CD20에 대한 사람단클론항체인 오파투무맙은 FC와 병합하여 만성 림프구성 백혈병 환자의 초기 치료로써의 효과가 용량 비교 2상 임상시험을 통해 연구되었는데, 최대 50%의 완전 반응, 77%의 전체 반응을 보여주었습니다.

 

현재 기존의 병합요법과 오파투무맙을 병합한 요법을 비교하는 3상 연구가 진행 중입니다.

 

 

▷이브루티닙(Ibrutinib, 제품명: 임브루비카, Imbruvica)

최근에는 경구용 약제인 이브루티닙(임브루비카)이 출시되면서 만성 림프구성 백혈병의 질환 관리가 나아졌습니다. 이브루티닙은 B세포의 신호전달체계를 선택적으로 파괴해서 암을 살상합니다.

 

이브루티닙은 2018년부터 국내에서 보험 적용을 받게 되면서 2차, 3차 치료제로 사용할 수 있게 됐습니다. 특히 고령에게도 효과가 좋고, 부작용도 환자가 견딜 수 있을 정도라 환자들의 치료 적응률이 높습니다.

 

또한, 기존의 항암제를 사용했을 때는 부작용 등으로 환자가 힘들어하고 3~4주마다 병원을 방문해 투여를 해야 하는 등의 불편함이 있었습니다.

 

하지만 이브루티닙은 환자가 6~12주마다 병원을 방문하면 되기 때문에 편의성 등의 측면에서 환자의 삶의 질이 많이 개선되었습니다. 

 

그러나, 2020년 미국의사협회(AMA)에서는 임브루비카의 심장 독성의 위험성을 경고하고 있어, 부작용을 주의 깊게 지켜볼 필요가 있습니다. 

 

 

▷베네토클락스(Venetoclax , 제품명: 벤클렉스타, Venclexta)

백혈병 세포에서 발견될 수 있는 단백질 BCL2 억제제의 일종으로, 이브루티닙 사용 이후 재발하는 경우에 베네토클락스를 3차로 본인 부담하에 사용할 수 있습니다. 

 

 

*참고:

1)site_만성림프구백혈병, 가톨릭대학교 가톨릭혈액병원, 질환센터, 만성백혈병센터, 질환정보

2)논문_신동엽 외 1인, 만성림프구성백혈병-표적치료의 시대, 대한내과학회지, 제85권, 제2호, 2013, 147~148p

3)site_이현주, 이브루티닙이 바꿔놓은 CLL 치료 패러다임, MEDICAL Observer, 학술, 암/혈액/희귀/소아청소년, 인터뷰, 2018