만성 림프구성 백혈병의 치료방법 1_표준치료/항암 화학요법

만성 림프구성 백혈병은 크게 B세포 림프구와 T세포 림프구로 나뉘는데, 이 만성 림프구성 백혈병은 B림프구에서 기원하는 질환입니다.

 

T림프구에서 기원하는 유사한 질환은 현재 T세포전림프구 백혈병이라 불립니다.

 

해당 기원 림프구가 수년간 매우 천천히 증식하여 림프절, 골수, 비장, 간 등에 축적하며 진행하는 양상을 보이기에 소아보다는 60대 이후의 노년층에서 주로 발생하고 있습니다. 

 

서양에서는 혈액암 중 가장 흔한 질환이지만, 우리나라에서는 전체 암 발생의 0.4%에 불과하고, 인구 10만 명당 발생률은 1.6명으로 아주 드문 혈액암입니다. 

 

 

하지만, 우리나라도 고령화에 접어들면서 환자 수가 점점 늘어나고 있으며 여성보다는 주로 남성에게서 더 많이 나타납니다.

 

 

◈ 만성 림프구성 백혈병의 치료의 시작 

 

대개 만성 림프구성 백혈병은 질병의 진행 속도가 느리며, 무증상인 상태로 치료를 필요로 하지 않는 경우가 많습니다.

 

따라서 초기의 만성 림프구성 백혈병은 혈액학적 수치를 감시하면서 경과 관찰하는 것이 일반적입니다.

 

심지어 말초혈액에 순환하는 비정상 림프구의 수가 너무 높지 않다면 림프절 종대, 간장 비장 종대가 존재하더라도 치료를 개시하지 않고 경과를 보는 경우도 많습니다. 

 

서울성모병원의 경우를 보면, 전체 환자의 약 30% 정도가 질환이 진행된 '활동성'으로 진단돼 치료를 받고 있으며, 나머지 70%의 환자들은 3~6개월 간격으로 정기적인  혈액검사로 경과만 관찰하고 있습니다.

 

치료하지 않은 경우 5년 생존율은 60~80% 정도입니다. 

 

 

1) 치료 시작을 고려할 수 있는 경우  

활동성을 판단하는 증상으로는 체중감소, 발열, 저녁에 식은땀이 나는 증상, 반복되는 감염, 전신상태 악화, 점진적인 림프절 크기의 증가, 빈혈, 혈소판 감소 등입니다.

 

이런 증상이 나타나면 치료를 시작해야 합니다.

 

 

▷골수 기능이 점진적으로 저하되는 경우 

빈혈 또는 혈소판 감소가 발생하거나 진행할 때(혈색소 <10g/dL, 혈소판 10만 미만)

 

 

▷비장 크기 이상과 비장비대의 증상이 있는 경우 

비장이 6cm 이상으로 만져지거나 점진적으로 증가하는 경우, 비장비대의 증상이 있을 때 

 

 

▷림프절 크기 이상 

림프절 크기가 10cm 이상으로 커지거나 점진적으로 증가하는 경우, 림프절이 커져 이로 인한 증상이 발생할 때

 

 

▷림프구 숫자의 점진적 증가 

-림프구가 2개월 이내에 50% 이상 증가되는 경우 

-림프구가 2배 이상 증가되는 시간이 6개월 미만으로 짧은 경우 

 

 

▷스테로이드에 반응하지 않는 자가면역 합병증이 있는 경우 

자가면역성 빈혈 및 혈소판 감소증이 있을 때 

 

 

▷아래와 같은 질환과 관련된 증상이 있을 때 

-이전 6개월 이내에 의도하지 않은 10% 이상의 체중감소가 있을 때 

-심각한 피로감(ECOG 업무수행도가 2 이상으로 나쁠 때) 

 

 

-감염의 증거가 확실하지 않은 상태에서 38℃ 이상의 발열이 2주 이상 있을 때 

-감염의 증거가 확실하지 않은 상태에서 1달 이상 밤에 땀이 날 때 

 

 

◈ 만성 림프구성 백혈병의 표준치료

 

만약 젊은 연령이고 심각한 질환이 동반되지 않으면 단일클론항체(표적치료) 약물을 포함하는 병용 항암면역화학요법이 표준치료에 해당합니다.

 

성공적인 치료는 1.5㎝ 이상 크기의 림프절이 없고, 간·비장 크기가 정상화되면서, 백혈병과 관련된 증상이 없어진 게 관찰되어야 합니다.

 

이에 더해 혈액검사와 골수검사에서도 정상을 회복하면 완치 수준인 '완전관해'라고 판정합니다.

 

 

보통 약 90%의 환자는 항암면역 화학요법에 완전 또는 부분적으로 반응을 보이고, 이후 평균 약 6년에 가깝게 이런 반응이 유지됩니다.

 

다만, 백혈구 중 면역을 담당하는 호중구의 감소와 감염 등이 일부 환자에게 문제가 될 수 있습니다.

 

따라서 이 요법은 고령, 특히 70세 이상의 환자나 전신상태가 좋지 않은 경우에는 적용하기 어려운 게 단점입니다.

 

2000년대 중반 이 요법이 개발된 후 최근까지 이를 대체할 만한 요법이 없었던 게 현실이었습니다.

 

그러나 최근 이런 문제를 극복하기 위해 기존 항체 약물보다 효능을 향상한 단일클론항체 약물과 경구항암제를 병용하는 요법이 국내에 도입되면서 70세 이상의 환자에게도 사용할 수 있게 됐습니다.

 

이 요법을 시행하는 경우 70% 이상의 환자가 치료에 반응하고 무진행 생존기간(반응을 보인 후 질환이 진행하지 않고 유지되는 기간)의 중앙값이 27개월에 달하는 등 고무적인 성적이 발표된 바 있습니다.

 

 

◈ 치료방법 1_항암 화학요법(세포독성 항암제)

 

▷단독치료 

항암 화학요법에는 경구용 약과 주사용 제제가 있습니다.

 

오랫동안 증상이 있는, 진행성의 만성 림프구성 백혈병의 초기 치료 시 표준요법으로 사용된 약물은 알킬화 제제인 클로람 부실(Clorambusil)이었습니다. 지금도 고령환자에 많이 처방됩니다.

 

 

클로람부실의 주요 부작용으로는 가역적인 골수억제를 유발하며, 말초신경장애를 일으킬 수 있습니다.

 

구역, 구토 등을 유발하고 간질섬유증, 기침, 호흡곤란, 위장 불쾌감, 무정자증, 무월경, 폐섬유증, 발작, 피부염, 간독성 등을 유발할 수 있습니다. 

 

이후 펜토스타틴, 클라드리빈(cladribine), 플루다라빈을 위시한 퓨린 뉴클레오시드 유도체가 도입되었으며 이들 약물 단독만으로도 우수한 반응률과 완전반응률을 보여주었습니다.

 

벤다무스틴(Bendamustine)은 1963년 동독에서 개발되어 오랫동안 동독에서만 사용되었다가 1990년대 이후 외부에 알려진 재발견된 약물입니다.

 

구조적으로 알킬화 제제와 퓨린 유도체의 구조적 특성을 동시에 가지는데, 역시 기존의 클로람부실 단독 치료와 비교하여 우월한 효과를 나타냈습니다.

 

 

▷병합 치료

단독 치료보다 나은 효과를 얻으려는 노력의 일환으로 여러 가지 병합 치료가 시도되었으나, 사이클로포스파마이드, 독소루비신(doxorubicin), 프레드니손의 병합요법(CAP)은 플루다라빈보다 우월함을 입증하지 못했습니다.

 

이에 반해 플루다라빈(fludarabine, F)과 같은 퓨린 뉴클레오시드 유도체에 알킬화 제제인 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide, C)를 추가한 병합요법(FC)은 가장 성공적인 예가 되었습니다.

 

독일 연구진에 의해 수행되었던 무작위 연구에서 이 FC병합요법은 기존의 F 단독과 비교하여 완전반응률 24% 대 7%, 전체 반응률 94% 대 83%라는 유의한 치료 성적의 개선을 보여주었습니다.

 

 

또한, 질병 무진행 생존기간 역시 F 단독군에서 20개월에 비해 48개월로 2배 이상의 성적 개선을 가져왔습니다.

 

이 연구에서는 분자적 완전반응(molecular complete response, mCR) 역시 증가했습니다.

 

비슷한 시기에 영국 연구진에 의해서도 비슷한 연구가 수행되었는데, 이 연구에서는 FC 치료군(196명)의 치료 성적을 F 단독 치료군(194명) 뿐 아니라 클로람부실 단독 치료군(387명)과 서로 비교했습니다.

 

각 치료군 순서대로 완전반응률은 38%, 15%, 7%였고, 전체 반응률은 94%, 80%, 72%로 뚜렷한 치료성적의 개선을 보여주었습니다.

 

그러나 이 3군 간에 전체 생존기간의 유의한 차이를 보여주지는 못하는 한계를 또한 보여주었습니다.

 

그러나 벤다무스틴과 같은 다른 계열의 알킬화 제제 및 단클론 항체와 같은 표적치료제 등 새로운 약물들이 속속 소개되고 있으며 나아가 이러한 약물들의 조합을 통한 복합 항암 화학요법들이 치료방법으로 도입되고 있습니다.

 

 

*참고:

1)site_만성림프구백혈병, 가톨릭대학교 가톨릭혈액병원, 질환센터, 만성백혈병센터, 질환정보

2)논문_신동엽 외 1인, 만성림프구성백혈병-표적치료의 시대, 대한내과학회지, 제85권, 제2호, 2013, 144p, 146~147p

3)site_김길원, [명의에게 묻다] 노년기 복병 '만성림프구성백혈병' 아시나요, 연합뉴스, 2020