만성 골수성 백혈병의 치료방법 2_표적 항암제(2)

◈ 치료제 3_표적 항암제 

 

▷2세대 표적 항암제

글리벡에 내성을 보이는 점 돌연변이를 억제하여 다시 좋은 치료효과를 얻을 수 있는 타시그나, 스프라이셀, 슈펙트, 보술리프, K0706 등이 2세대 표적 항암제에 해당됩니다.

 

 

이들 2세대 표적 항암제들도 서로 다른 치료 효과와 부작용을 가지고 있기 때문에 환자 개인의 여러 가지 특성에 따라 약제 선택을 해야 합니다.

 

 

①닐로티닙(Nilotinib, 제품명: 타시그나, Tasigna)

닐로티닙은 2007년 미국 FDA와 국내에서 승인받은 2세대 표적 항암제로 암세포 성장에 관여하는 BCR-ABL 단백질을 차단하여 암세포를 죽이는 티로신 키나아제 억제제입니다.

 

 

이미티닙과 구조가 유사한 제제이나, 이마티닙보다 훨씬 강력하며 이마티닙에 효과가 없거나 복용할 수 없는 만성 골수성 백혈병 환자에게 사용됩니다.

 

만성 골수성 백혈병에서의 사용 성적뿐만 아니라 새로 진단된 환자에서도 이마티닙보다 우월성이 입증된 바 있어 NCCN 가이드라인에서 다사티닙과 더불어 1차 치료로 권장하고 있습니다.

 

부작용으로는 암세포 성장에 관여하는  골수 손상으로 인해 빈혈, 중성구 감소증, 혈소판 감소증 이외에도 심장 부작용이 나타날 수 있습니다. 

 

 

②다사티닙(Dasatinib, 제품명: 스프라이셀, Sprycel)

 다사티닙은 2006년 미국 FDA, 2011년 국내에서 이마티닙을 포함한 1차 치료에 실패한 만성 골수성 백혈병 치료에 승인되었으며 현재 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병에 사용되고 있습니다.

 

이 약제는 이마티닙과는 달리 활성화된 ABL tyrosine kinase(티로신 키나아제) 뿐만 아니라 비활성화된 구조까지 억제하고, 다른 형태의 Src 티로신 키나아제도 억제합니다.

 

흔한 부작용으로는 체액 저류로 인한 전신부종, 흉막삼출, 폐동맥 고혈압, 표재성 국소적 부종 등이 나타날 수 있으며, 설사, 근육골격계 통증, 피부 발진과 두통, 피로, 구토, 복통 등이 나타날 수 있습니다. 

 

 

③라도티닙(Radotinib, 제품명: 슈펙트, Supect)

라도티닙은 2012년 1월 국내 일양약품이 개발한 국내 제18번째 신약으로 2세대 BCR-ABL TKI(티로신 키나아제 억제제)로서 현재 만성 골수성 백혈병에 사용되고 있습니다.

 

 

1세대인 이마티닙은 결합 부위의 점돌연변이에 의해 내성이 발생하는데, 이 약제는 이마티닙에 내성이 생기거나 부작용이 있는 만성 골수성 백혈병에 2차 치료제로 승인되었다가 2015년 1차 치료제로 변경 승인되었습니다.

 

부작용으로는 호흡곤란, 발작성 심방세동, 혈당상승, 간효소 수치 증가 등이 있습니다.

 

 

④보수티닙(Bosutinib, 제품명: 보술리프, 보슬립, Bosulif)

이마티닙, 닐로티닙이 백혈병의 주요 암 단백질인 BCR-ABL만 억제하는 것과 달리 보수티닙은 BCR-ABL과 SRC를 모두 억제해 효과를 발휘하며, 다사티닙보다 부작용이 적습니다. 

 

만성 골수성 백혈병 치료제인 이마티닙으로 더 이상 치료 효과를 보지 못하는 내성 및 불내약성(약에 대한 저항성이 있어 약을 복용하지 못함) 환자에게 효과적입니다. 

 

보술리프는 임상 시험이 종료되었고, 미국 FDA에서는 승인이 이루어졌으나 국내에서는 식약처의 승인이 나지 않아 현재 사용하지 않습니다. 

 

그 외 K0706은 국내에서 임상 시험 중에 있습니다. 

 

 

▷3세대 표적 항암제

3세대 이후의 표적 항암제는 여러 표적 항암제를 사용했지만 효과가 없는 백혈병 세포나 T315I 점 돌연변이를 가진 세포에도 어느 정도 좋은 효과를 보입니다. 

 

 

①포타티닙(Potatinib, 제품명: 이클루시그, Iclusig)

3세대 표적 항암제인 이클루시그도 2018년 6월부터 2차 또는 3차 요법으로 승인되어 의료보험으로 처방이 가능해졌습니다.

 

기존 약제들이 BCR-ABL 단백질과 결합해 백혈병 발생을 차단하게 되는 작용원리가 있지만, 포타티닙은 이와 함께 키나제를 10개 정도 억제하는 새로운 약리작용을 합니다.

 

임상 연구 결과에서는 1세대 및 2세대 표적 항암제에 반응이 없는 환자의 약 50%에서 좋은 효과를 보였습니다.

 

부작용으로는 심장마비, 뇌졸중, 뇌대동맥 및 상하지 부위 혈관 수축 등이 나타날 수 있습니다.

 

 

▷4세대 표적 항암제

4세대 표적 항암제는 1, 2, 3세대 표적 항암제와 전혀 다른 부위에 결합하여 효과를 나타냅니다.

 

단독 또는 다른 약물과의 병용요법으로 처방이 가능하지만 향후 치료에서는 4세대 표적항암제와 다른 표적항암제의 병용 치료요법이 주요 치료로 자리 잡을 것으로 전망됩니다. 

 

①애시미닙(Asciminib)

기존의 표적 항암제에 내성을 보이거나 심각한 부작용으로 치료를 지속할 수 없는 환자에게 치료 효과를 보입니다. 

 

특히, 기존 표적 항암제와 달리 암 단백질의 전혀 다른 표적을 공격하기 때문에 기존 항암제와의 병용요법 가능성을 높여 만성 골수성 백혈병의 완치 가능성을 더욱 높였습니다. 

 

 

임상 시험을 통해 141명의 만성기 환자 중 혈액학적 재발 상태였던 환자의 92%가 완전 혈액학적 반응을 보였고, 완전 염색체 반응이 없었던 환자의 54%가 완전 염색체 반응을 다시 얻은 것으로 평가됐습니다. 

 

부작용으로는 피로감, 두통, 관절통, 고혈압, 혈소판 감소증이 나타날 수 있으나 대부분이 경증 부작용입니다. 

 

 

◈ 표적 항암제의 선택 

 

개인마다 백혈병 세포의 특성이 서로 다르고 체질이 달라 약에 대한 부작용도 다릅니다.

 

각각의 표적 항암제들은 서로 다른 개인차를 보이기 때문에 효과가 좋더라도 부작용이 더 심하게 나타날 수 있습니다. 

 

또한, 시간이 지날수록 증가하는 부작용 때문에 장기적인 치료가 불가능하거나 용량을 줄여서 투약해야 하는 경우도 있습니다. 

 

모든 환자에게 다 잘 듣는 유일한 표적 항암제는 없습니다. 

 

각자에 맞는 표적 항암제 선택에는 나이, 합병증, 병용약물, 부작용, 위험지수, 유전자 종류, 경제적 여건 등 많은 변수를 고려해야 합니다. 

 

하지만 어떤 약을 선택하느냐 보다 "잘 치료되고 있는지"를 정확하게 검사하고 평가하는 것이 더 중요합니다.

 

 

치료 시작 후 초기에 환자별로 가장 적합한(치료 효과와 부작용을 모두 만족시키는) 표적 항암제와 정확한 용량을 찾아가면서 매일 정확한 시간에 복용하는 것이 최상의 효과를 얻기 위한 필수조건입니다. 

 

 

*참고:

1)site_만성골수성백혈병, 가톨릭대학교 가톨릭혈액병원, 질환센터, 만성백혈병센터, 질환정보

2)site_최병철, 백혈병(2), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2017, 9~10p