백반증(Vitiligo)의 여러 가지 원인과 가설

◈ 백반증의 원인

 

백반증의 정확한 원인은 잘 알려져 있지 않습니다.

 

환자들은 흔히 신체적 상해, 질병, 화상, 정신적 스트레스, 임신에 의해 발병된다고 생각하지만, 이를 뒷받침하는 자료는 없습니다.

 

그에 비해 백반증 환자에서 자가면역질환이 일어나는 경우는 상당히 늘어나고 있습니다.

 

조혈줄기세포이식(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)을 받은 사람들은 백반증이 발병할 위험이 높습니다.

 

한국에서 HSCT 수혜자 2,747명과 대조군 8,241명을 대상으로 조사한 결과 HSCT 수혜자는 대조군에 비해 백반증 위험이 3배 높았습니다.

 

 

HSCT 수혜자에서 백반증이 발생하는 원인은 분명하지 않지만, 기증자에 의해서 발병했거나, 이식 후 예방요법으로 인한 면역억제 혹은 만성 이식편대 숙주병으로 인한 것으로 추정되고 있습니다. 

 

백반증에서 멜라닌세포가 파괴되는 것에 대해 유전적, 자가면역적, 신경적, 생화학적, 산화적 스트레스, 바이러스 감염, Melanocytorrhagy 등 여러 이론이 있습니다.

 

자가면역 및 산화 스트레스 이론은 연구자료에 의해 가장 잘 뒷받침되지만, 그 어떤 이론도 다양한 백반증  표현형을 설명하기에 충분치 않습니다.

 

최근에는 자가면역설, 신경체액설, 멜라닌 세포 자가파괴설을 유력한 원인으로 보며, 세 학설이 따로 작용한다기보다는 복합적으로 작용한다는 학설(convergene theory)이 받아들여지고 있습니다. 

 

 

◈ 유전설

 

 

백반증 환자의 약 30%에서 가족력이 발견되었고, 환자의 25~50%가 친척에게 영향을 미쳤기 때문에 유전적 요인이 의심되고 있습니다. 

 

북미와 영국에서 2,624명의 백반증 환자를 대상으로 한 설문조사에서 형제자매에서 6%의 유병률을 보였습니다. 

 

 

이 코호트 연구에서는 일란성 쌍생아의 유병률은 23%에 불과하여 유전적 요인도 일부 작용하지만, 비유전적, 환경적 유발인자가 백반증의 발병 기전(작용원리)에 중요한 역할을 한다는 것을 시사했습니다.

 

 

◈ 자가면역설

 

역사적으로 백반증은 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 1형 당뇨병, 아토피, 류마티스관절염, 자가면역 다발증후군 및 건선을 포함한 여러 면역 질환과 관련이 있습니다.

 

북미와 영국의 조사에 따르면, 일반 인구는 자가면역 갑상선 질환의 병력이 2%인 것에 비해 2,624명의 백반증 환자 중 약 20%가 자가면역 갑상선 질환의 병력이 있는 것으로 나타났습니다.

 

많은 백반증 환자에서 체액, 세포매개 면역이상이 보고되었습니다.

 

예를 들어 항티로글로불린, 항갑상선 과산화 효소, antiparietal 세포, 항핵항체와 같은 장기에 특이적인 자가 항체의 빈도가 증가했습니다. 

 

백반증 환자 혈청에 표면 및 세포질 멜라닌 세포 항원에 대한 항체의 존재는 이 질병이 자가면역 발병과 관련이 있다는 것을 추가로 시사합니다. 

 

이 항체는 보체 매개 용해 및 항체 의존성 세포독성에 의해 멜라닌 세포의 파괴를 유도할 수 있습니다.

 

또한, 멜라닌 세포 항체는 인간 피부가 이식된 누드 마우스에 투여될 때 피부 이식편 내의 멜라닌 세포에 파괴적인 영향을 미칩니다.

 

 

연구에서는 또한 세포독성 T림프구가 멜라닌 세포 파괴에 중요한 역할을 하는 것으로 보고했습니다.

 

수많은 활성화 된 세포독성 T림프구가 백반증 피부의 주변에서 보고되었는데, 이는 멜라닌 세포를 파괴한다는 뜻입니다.

 

이러한 침윤 림프구는 주로 피부 백혈구 관련 항원 수용체를 발현하는 세포독성 T림프구입니다.

 

더욱이 백반증 환자의 병변 피부에서 격리된 정화 세포독성 T림프구는 자가조직의 비병변 피부에 멜라닌 세포의 자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있습니다.

 

여러 사이토카인도 백반증의 멜라닌 세포 파괴에 연관되어 있습니다.

 

환자의 병변 피부에서 종양괴사인자(TNF)-α, 인터페론-γ, 인터루킨(IL)-10, 인터루킨(IL)-17의 발현이 증가한다는 것이 여러 연구에서 입증되었습니다.

 

연구 결과에 따르면 인터페론-γ유도 케모카인 CSCL-10 이 멜라닌 세포 파괴의 핵심 매개체라고 합니다. 

 

 

◈ 멜라닌 세포 자가파괴설

 

멜라닌 세포 자가파괴설은 멜라닌을 합성하는 동안 형성된 독성 페놀 화합물로부터 발생하는 산화 스트레스에 대한 민감성으로 인해 멜라닌 세포가 스스로 파괴될 수 있다고 보고 있습니다. 

 

 

카테콜린, 페놀 및 설프하이드릴(예: 산업화학물 질, 세척제, 일부 모발 염색제)을 함유한 다양한 유비쿼터스  화합물이 저색소침착, 탈색 또는 둘 다 유도할 수 있다는 점이 이를 뒷받침합니다.

 

이러한 화합물에 의한 색소 생성의 변화 메커니즘으로는 자유 라디칼 형성을 통한 멜라닌 세포 파괴, 티로시나제 활성 저해, 멜라노좀의 생산 또는 전달 장애가 있습니다.

 

 

◈ 산화스트레스설

 

몇몇 연구들은 산화 스트레스가 멜라닌 세포 파괴의 초기 원인일 수 있다고 생각합니다.

 

활동성 백반증 환 자의 표피는 세포 내 산화 환원 상태의 불균형과 효소 및 비효소 항산화제의 현저한 고갈이 있어 이 가설을 뒷받침해줍니다.

 

낮은 카탈라아제와 글루타티온 수치, 증가된 superoxide dismutase와 xanthine oxidase 수치는 백반증 환자의 말초 혈액에서 발견됩니다.

 

백반증 환자의 병변 피부에서 6-테트라 히드로 비오테린(6BH4)의 재사용 불량, 과산화수소 생성 증가, 카탈라아제 수치 감소가 보였습니다.

 

변형된 테트라 히드로 비오테린은 독성대사산물(예: 6BH4와 7- tetrahydrobioterin)과 과산화수소 농도를 증가시키고, 과산화수소 제거에 관여하는 주요 효소인 카탈라아제 수준을 감소시킬 수 있으며, 이는 세포 사멸을 시킵니다.

 

 

산화스트레스는 타고난 면역 반응의 활성화를 통해 멜라닌 세포의 파괴에 기여할 수 있습니다.

 

반응성 산 소종은 위험신호로 작용하여 대식세포, 자연살상세포 및 염증성 수지상 세포와 같은 타고난 면역 세포 집단을 국소적으로 모이게 하여 염증을 일으키는 패턴 인식 수용체를 활성화시킬 수 있습니다.

 

 

◈ 신경체액설

 

신경체액설은 색소 세포 근처에 위치한 신경 말단이 멜라닌 세포에 세포독성을 나타내는 신경 화학적 매개체를 분비할 수 있다고 주장합니다.

 

분절성 백반증에서 색소가 탈색된 부분의 분포가 피부분절에 연관되어 있음이 이를 뒷받침합니다.

 

또한, 실제로 바이러스성 뇌염, 호너(Horner) 증후군을 동반한 다발성 경화증 및 말초 신경 손상과 같은 신경계 장애에 뒤이어 백반증이 보고되었습니다.

 

실험실 연구 결과 또한 신경체액설을 뒷받침합니다.

 

축삭변성은 백반증 피부의 피부 신경에서는 보이지만 정상 피부의 피부 신경에서는 보이지 않습니다.

 

백반증 병변을 둘러싼 피부의 신경 종말에 대한 면역 조직 화학적 연구는 신경 성장인자 및 신경 펩티드의 발현에 이상을 나타냈습니다.

 

특정 신경 펩타이드의 혈중 농도는 활동성 백반증 환자에서 증가됩니다.

 

 

◈ Melanocytorrhagy설

 

이 이론은 백반증의 멜라닌 세포 손실이 지하막의 만성 멜라닌 세포 분리에 의해서 나타난다고 생각합니다. 

 

원인에는 외상, 반응성 산소종, 자가면역 결함 및 세포외 기질 단백질의 비정상적인 합성이 있는데, 이로 인해 세포접착력이 손상됩니다. 

 

 

*참고:

1)논문_김성은 외 1인, 백반증, 병원약사회지, 제 35권 제 1호, 2018, 79~81p

2)site_백반증, 질병관리청 국가건강정보포털, 건강/질병 정보, 2017

3)site_백반증, 서울대학교병원, 건강정보, N의학정보