타카야수동맥염의 치료방법 2_생물학제제/수술

◈ IL-6 억제제: Tocilizumab

 

타카야수동맥염 환자에서 혈중 IL(인터루킨, interleukin)-6 수치가 상승되어 있고, 이것이 질병 활성도와 관련이 있다는 것이 보고되었습니다.

 

또한, 타카야수동맥염 환자의 혈관 병변에서 IL-6의 발현이 증가되어 있는 소견도 확인되었습니다. 

 

IL-6가 타카야수동맥염의 병인에 중요한 역할을 하므로, 생물학제제 중 Tocilizumab(토실리주맙)이 타카야수동맥염 치료에 유망한 약제로 제시되고 있습니다. 

 

여러 문헌에서 재발하거나 불응성인 타카야수동맥염 환자에서 토실리주맙 치료에 대한 보고가 이루어졌는데, 대부분의 환자들은 토실리주맙을 8mg/kg 용량으로 4주 간격으로 투여를 했습니다. 

 

 

나머지 환자들은 4mg/kg 4주 간격 또는 8mg/kg 3주 간격으로 투여를 했습니다.

 

토실리주맙을 투여한 44명의 타카야수동맥염 환자에 대한 후향적 연구에서 환자들은 토실리주맙을 투여받은 지 3개월 후에 질병 활성도가 유의하게 감소했습니다.

 

6개월째에는 스테로이드 용량을 하루 10mg 용량으로 감량할 수 있었습니다.

 

최근에는 타카야수동맥염이 재발한 환자들에서 토실리주맙에 대한 무작위 배정, 이중-눈가림-위약-재도, 제3상 임상 시험이 시행되었습니다.

 

이 연구에서 환자들은 재발이 일어났던 시점의 용량의 적어도 2배 이상의 경구 글루코코르티코이드를 투여하여 관해에 도달하면, 피하 토실리주맙 162mg 또는 위약으로 무작위 배정(1:1) 받아 치료를 진행했습니다.

 

글루코코르티코이즈는 4주째부터 매주 10%씩 감량하여 최소 하루 0.1mg/kg까지 감량을 하도록 했습니다.

 

치료의향대상군에서 재발이 발생할 때까지 걸리는 시간을 1차 평가 변수(primary endpoint)로 계획했는데, 이 때는 토실리주맙 그룹과 위약 그룹 간에 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다.

 

그러나 민감도 분석으로 시행한 연구계획순응군 분석 결과에서는 토실리주맙이 위약군 그룹(플라세보 그룹)과 비교하여 재발하는 데 걸리는 시간이 유의하게 더 길었던 것으로 보고되었습니다. 

 

 

토실리주맙 치료가 불응성 타카야수동맥염에 효과적인 것으로 보고되었습니다.

 

그러나 타카야수동맥염이 새로 진단되고 고식적인 면역억제제나 TNF-α 억제제의 경험이 없이 토실리주맙을 투여한 환자에 대한 데이터는 매우 제한적인 상황입니다. 

 

 

◈ T임파구의 기능 억제제: Abatacept

 

Abatacept(아바타셉트)는 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, 면역체계에서 제동장치 역할을 하는 단백질) 세포 외 domain(단백질, 특히 분자량이 큰 구상단백질의 구성단위)을 면역글로불린 G1의 Fc 부위에 결합시킨 수용성 단백질로, CD80/86과 결합하여 T세포의 활성화를 억제합니다. 

 

타카야수동맥염은 육아종을 형성하는 혈관염이므로 T세포가 병태 생리에 중요합니다.

 

아바타셉트는 이러한 T세포 활성화를 억제하기 때문에 타카야수동맥염에서 효과를 보일 것이라는 근거를 가지고, 최근 아바타셉트에 대한 무작위 배정, 이중-눈가림 임상시험이 진행되었습니다. 

 

이 연구에서는 새로 진단되거나 불응성인 타카야수동맥염 환자들에게 아바타셉트와 글루코코르티코이드를 함께 투여했습니다.

 

그리고 12주째에는 관해에 도달한 환자들을 대상으로 아바타셉트와 위약으로 무작위 배정을 하여 조기 종료의 기준을 만족하는 환자를 제외하고는, 12개월까지 유지하도록 했습니다. 

 

 

스테로이드제인 프리드니손(Prednisone) 용량은 12주째부터 20mg/day로 줄였고, 용량을 계속 줄여 28주째부터는 중단하도록 했습니다.

 

연구 결과 아바타셉트와 글루코코르티코이드 병합 치료가 글루코코르티코이드 단독 치료와 비교하여 재발 없는 생존기간에서 우월하지 않았습니다.  

 

 

◈ B임파구의 기능 억제제: Rituximab(리툭시맙)

 

타카야수동맥염은 주로  T세포 매개 질환으로 고려되지만, B세포 항상성의 조절 장애가 타카야수동맥염의 병태 생리에 관여한다고 보고되었습니다. 

 

또한, 타카야수동맥염 환자들의 대동맥 조직의 면역 조직에 대한 화학적 분석 결과, T세포뿐 아니라 B세포가 동맥 외막 염증의 가장 주요한 세포 중 하나인 것으로 알려졌습니다. 

 

이러한 데이터에 기반하여 anti-CD20 단클론성 항체인 리툭시맙을 타카야수동맥염 치료제로 시도했습니다.

 

그 결과 임상적 관해뿐 아니라 새로 생성된 형질모세포(plasmablast)의 확장을 억제하는 것으로 확인됐습니다. 

 

그러나 리툭시맙의 장기 추적 결과는 아직 제한적인 상황으로, 역시 이와 관련된 무작위 대조 연구가 추후 시행될 필요가 있습니다.  

 

 

◈ 혈관재개통술(Revascularization)

 

타카야수동맥염의 만성기에는 치료의 원칙 중 하나가 침범된 혈관의 외과적 혈관 성형 수술이나 혈관중재술과 같은 혈관재개통술을 시행하는 것입니다. 

 

혈관중재술(endovascular intervention)에는 풍선확장술(balloon angioplasty), 스텐트(stent) 및 스텐트그라프트삽입술(stent graft replacement)이 있습니다.

 

 

혈관중재술의 결과 및 성공률은 병변의 위치 및 길이와 혈관 협착의 단계에 따라 다릅니다.

 

침범된 길이가 짧고, 급성 동맥협착이 있는 경우에는 풍선확장술이나 스텐트그라프트삽입술이 도움이 됩니다. 

 

혈관성형술(percutaneous transluminal angioplasty)은 덜 침습적이고 안전한 방법이지만, 장기적으로 봤을 때는 77.3%에서 재협착이 발생하는 단점이 있습니다.

 

 

반면 혈관 협착의 범위가 길고, 동맥주위 섬유화가 많이 진행이 되거나 폐색이 발생한 경우에는, 동맥우회술(surgical bypass)이 혈관중재술보다 우월한 것으로 보고되기도 했습니다. 

 

스텐트 내 재협착이 혈관성형술 및 혈관중재술 모두에서 발생하는 중요한 합병증으로, 최근 약물 방출 풍선 /스탠트가 스텐트 내 재협착을 예방하는데 효과적인지의 여부에 대해 연구가 진행되고 있습니다. 

 

항혈소판제제는 타카야수동맥염의 허혈성 이벤트의 빈도를 낮출 뿐 아니라, 재협착 발생의 가능성도 낮추는 것으로 보고되고 있습니다. 

 

이에 따라, 혈관중재술 이후에는 적어도 6개월 이상의 기간은 두 가지 항혈소판제제와 적절한 면역억제 치료를 같이 진행할 것이 권고되고 있습니다. 

 

 

◈ 치료 경과 및 합병증

 

병이 생긴 혈관이 어떤 혈관이냐에 따라 다른 경과를 보이는데, 뇌로 가는 혈관이 좁아지면 뇌졸중이 발생하여 불구의 몸이 될 수 있으며, 팔로 가는 혈관이 좁아지면 그 팔에 힘이 없어지고 통증이 생깁니다.

 

신장으로 가는 혈관이 좁아지면 2차성 고혈압이 생기며, 관상동맥을 침범하면 협심증, 심근경색이 생겨 사망할 수도 있습니다.

 

타카야수동맥염 환자의 사망률은 10~75%까지 보고 되었으나, 글루코코르티코이드 등의 사용으로 사망률은 보통 10% 이하입니다. 

 

 

장기 생존율은 80% 이상으로 보고되고 있고, 주요 사망 원인은 뇌졸중, 심부전증, 심근경색입니다.

 

심한 고혈압, 심한 대동맥 판막질환, 대동맥 협착, 동맥류, 망막류 등의 합병증이 있는 경우 예후가 더 나쁩니다.  

 

타카야수동맥염을 면역억제제 등으로 치료하면서 항혈소판제로서 저용량의 아스피린을 사용하며, 항혈압제제로 혈압을 조절해야 합니다.

 

칼슘 통로 차단제와 안지오텐신 전환효소 저해제 등을 투약해 고혈압을 조절합니다. 

 

 

*참고:

1)논문_이은봉, 타카야수 동맥염과 거대세포 동맥염, 대한내과학회지, 제77권 부록4호, 2009, S1008p

2)논문_박은혜 외 2인, 타카야수동맥염의 최신 치료 및 치료동향, 대한내과학회지, 제93권 제5호, 2018, 434~435p

3)site_타카야수 혈관염, 서울아산병원, 건강정보, 질환백과

4)site_타까야수동맥염, 서울대학교병원, 건강정보, N의학정보