만성 두드러기의 치료방법 2_스테로이드/면역억제제/생물학제제 外

◈ 약물 치료 2

 

1) 전신 스테로이드제

전신 스테로이드제는 대규모의 무작위 조절 연구가 없는데도 불구하고, 항히스타민제 불응성 만성 두드러기 환자에서 흔히 사용되는 약제입니다.

 

최근의 보고에 따르면 전신 스테로이드제는 만성 두드러기 환자의 54.7%에서 처방되었습니다.

 

일반적으로 전문가 그룹 합의 안에서는 장기간의 스테로이드 사용을 금하고 있습니다.

 

만성 두드러기 환자에서 단기간(10일 이내) 전신 스테로이드제의 유용성을 확인하기 위해 750명의 만성 두드러기 환자 치료를 후향적으로 분석한 연구에서는 만성 두드러기 환자 중 88%(660명)는 항히스타민제에 반응했습니다.

 

 

항히스타민제에 반응하지 않는 만성 두드러기 환자 중 47%는 1회의 단기간(3일) 스테로이드제 추가 후 항히스타민제 단독으로 조절되었고, 스테로이드를 재투여 시 9%가 추가 반응을 보였습니다.

 

그러나, 약 15% 의 환자에서는 스테로이드에도 반응을 보이지 않았습니다.

 

만성 두드러기 환자에서 초기 치료 단계부터 항히스타민제와 전신 스테로이드제를 병행한 경우 항히스타민제 단독 치료한 환자 군과 비교할 때, 장기적으로는 안정적으로 조절하는데 필요한 시간에 유의한 차이가 없는 것을 보였습니다. 

 

 

즉, 전신 스테로이드제가 만성 두드러기 질환의 경과에는 영향을 미치지 못하는 것을 확인했습니다.

 

 

2) 류코트리엔 수용체 길항제(Leukotriene receptor antagonist)

류코트리엔 수용체 길항제도 만성 두드러기의 치료에 효과가 있다는 보고가 있습니다. 하지만, 무작위배정 시험 결과들이 상반된 결과를 보여 아직까지 권고할 만한 근거가 부족합니다.

 

 

그러나, 기존 항히스타민제 치료에 반응하지 않는 환자의 경우 제한적으로 사용을 고려해 볼 수는 있습니다.

 

특히 아스피린이나 식품 첨가제에 불내성이 있거나 자가혈청 피부반응에서 양성을 보인 만성 두드러기 환자에서 류코트리엔 수용체 길항제의 효과를 기대해 볼 수 있습니다.

 

 

3) 면역억제제

▷사이클로스포린(cyclosporin)

사이클로스포린은 인체의 면역체계 활성을 줄이거나, 억제하는 대표적인 면역억제제 중 하나입니다.

 

이식 후 거부반응의 예방과 치료에 사용되며, 자가면역질환의 치료에도 사용되고 있습니다.

 

만성 두드러기에서는 비만세포와 호염구에서 히스타민의 분비를 감소시키고 T세포의 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.

 

만성 두드러기 환자에서 사이클로스포린의 안전성과 효능에 대한 무작위 배정 조절 연구에서는 사이클로스포린이 양호한 효과를 보였습니다.

 

위약군에 비해 사이클로스포린을 복용한 만성 두드러기 환자군에서 8, 16주 후에 현저하게 두드러기 증상의 수치가 감소하는 결과를 보였습니다.

 

사이클로스포린의 용량은 일반적으로 4mg/kg/day나 200mg/day을 처방하고, 사용시 혈압과 신장 기능 검사, 혈중 지질검사를 정기적으로 시행해야 합니다.

 

 

사이클로스포린의 주요 부작용은 고혈압, 부종, 두통, 감각 이상, 진전(떨림), 감염, 구역, 설사, 다모증, 잇몸증식증 등이 있고, 혈액 지질의 증가를 일으킬 수 있으며 신장기능이 손상될 수 있습니다.

 

또한, 경련, 여드름, 백혈구감소증, 간독성, 흉통, 현기증, 불면증, 우울 등의 부작용이 발생할 수 있습니다. 

 

사이클로스포린의 부작용을 고려하여 유럽알레르기학회는 만성 두드러기 환자에서 사이클로스포린의 사용을 낮은 수준으로 권고하고 있습니다.

 

최근에 개정된 2018년도 만성두드러기 치료지침 권고안에서는 사이클로스포린의 부작용 측면을 고려하여 사이클로스포린보다 오말리주맙을 먼저 사용하도록 권고하고 있습니다.

 

 

▷메토트렉세이트(methotrexate)

메토트렉세이트(MTX)는 자가면역질환에 사용되는 대표적인 면역억제제입니다.

 

메토트렉세이트 경험적으로 항히스타민제 불응성 만성 두드러기 환자에서 스테로이드 대체제로 유용하게 사용해 왔던 약제입니다.

 

용량은 주 1회 10~15mg입니다. 면역억제 효과보다는 항염효과가 더 주요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

 

하지만 만성 두드러기 환자를 대상으로 한 무작위 조절 연구에서는 주 15mg 용량으로 3개월간 사용 후 효과를 비교했을 때, H1 항히스타민제에 추가적으로 유효한 효과는 보이지 않았습니다.

 

 

부작용으로는 복통 및 설사, 출혈성 장염, 괴사성 장염 등의 중증 장염, 구역, 구토, 소화관 궤양, 간질성 폐렴, 빈혈, 신부전, 방광염, 백혈구 감소증, 두통, 탈모, 여드름, 발진, 두드러기, 골다공증 등이 발생할 수 있습니다. 

 

 

▷마코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)

마코페놀레이트 모페틸(MMF)은 림프구에서 DNA 합성을 억제하는 면역조절제로서 만성 두드러기에서는 고친화성(high affinity) IgE 수용체에 대한 항체나 IgE의 생성을 억제합니다.

 

그 외에도 혈관내피세포에서 부착분자의 발현을 감소시키고 림프구가 피부로 이동하는 것을 방해합니다.

 

마코페놀레이트 모페틸은 자가면역성 두드러기나 특발성 두드러기에서 효과를 보였는데 가려움증과 팽진의 수, 두드러기의 발현 기간과 횟수를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다.

 

후향적 연구에 따르면 용량은 1g/day을 사용하여 90%의 환자에서 호전되었고, 14주째에 60%의 환자에서 조절되었습니다.

 

일반적으로 심각한 부작용이나 검사실 수치 이상은 없었으며, 20~50%의 환자에서 위장관 증상을 호소하였으나 서서히 호전되었습니다.

 

 

▷아자티오프린(azathioprine)

아자티오프린도 만성 두드러기의 치료에 사용할 수 있습니다.

 

 

자가혈청 피부반응 양성 환자에서 아자티오프린 50mg/day을 8주간 복용하였을 때 위장관 증세 외에 특이한 부작용 없이 두드러기가 호전되는 결과를 보였습니다.

 

부작용으로는 빈혈, 백혈구의 감소, 혈소판 감소, 대장염, 간 기능 악화, 구토, 설사, 피부발진, 급성 신부전과 폐질환, 저혈압, 탈모 등이 발생할 수 있습니다. 

 

 

▷사이클로포스파마이드(cyclophosphamide, 사이클로포스파미드)

사이클로포스파마이드 주사제 또는 경구복용도 만성 두드러기 환자에서 항히스타민제보다 좋은 효과를 보이는 것으로 보고된 증례들이 있습니다.

 

용량은 500mg~1,500mg을 2~4주마다 정맥 주사하거나 또는 50~100mg/day을 경구복용합니다. 흔한 부작용으로는 구역, 구토, 골수억제, 탈모 등이 있습니다.  

 

 

4) 생물학제제(생물학적 제제)

생물학제제란 살아있는 생물을 재료로 만든 치료제로, 면역항체나 혈액 성분을 이용해 만든 백신이나 의약품 등을 일컫습니다. 

 

생물학제제에 사용되는 생체 유래물질은 체내에서 작용하는 과정에서 독성이나 감염, 혹은 생물학적 작용을 일으키기 때문에 일반적인 '화학물질로 만든 의약품'과 별개로 취급합니다.

 

 

▷ 오말리주맙(omalizumab)

오말리주맙은 원래 심한 천식 치료제로 승인받은 IgG1 인간재조합 단클론 항체로서 혈중 IgE와 결합하여 IgE가 고친화성 IgE 수용체인 FcɛR1에 결합하는 것을 방해하는 항체입니다.

 

 

H1 항히스타민제 불응성의 만성 두드러기에 대한 치료효과가 인정되어 2016년에 만성 두드러기 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았습니다.

 

오말리주맙은 혈중 IgE를 감소시킬 뿐만 아니라, 비만세포와 호염구의 IgE 수용체를 감소시켜서 사이토카인이나 두드러기의 활성 매개체의 분비를 억제합니다.

 

항히스타민제 불응성의 심한 만성 두드러기 환자를 대상으로 한 세 종류의 주요한 무작위 배정 위약 대조군 3상 임상 시험 결과에서 만족할만한 효과와 안전성이 입증된 바 있습니다.

 

3상 임상시험 결과를 종합하여 분석한 결과 150mg/mo 보다 300mg/mo 피하주사에서 가장 좋은 효과를 보였습니다.

 

치료 12주 차에 35~40%의 환자에서 두드러기의 완전 관해를 보였고, 3~6개월 치료 후 나머지 30%는 두드러기 증세가 어느 정도 조절되는 부분 관해를 보였습니다.

 

치료효과는 오말리주맙 피하 주사 후 평균 1주일부터 나타나기 시작했습니다.

 

오말리주맙의 치료효과에 인종적 차이가 있는지를 확인하기 위해 한국인과 일본인에서 시행한 위약 대조 무작위 배정 3상 시험의 결과도 기존의 3상시험 결과들과 비슷한 양상을 보였습니다.

 

그리고 심각한 부작용이나 아나필락시스 반응을 보인 경우는 없었습니다.

 

 

실제 임상에서의 치료효과를 메타 분석한 결과에서는 완전 관해가 72.2%, 부분 관해 17.8%를 보였습니다.

 

부작용의 평균 빈도는 4.0%를 보여 유용성과 안전성을 고려할 때 임상시험 결과보다 더 뛰어난 효과를 보였습니다.

 

 

*참고:

1)논문_노주영, 만성두드러기의 최신 치료 가이드라인, J Korean Med Assoc., 2019, 62(1), 40~42p