제2형 당뇨병의 치료방법 2_GLP-1 수용체 작용제

◈ 인크레틴(incretin)이란?

 

인크레틴은 음식 섭취 후 섭취된 음식물의 구성 영양분에 의해 위장관에서 분비되는 호르몬으로 췌장에서 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하는 역할을 합니다.

 

인크레틴 효과(incretin effect)란 당분을 정맥 주사했을 때보다 경구로 투여했을 때 인슐린 분비 자극이 더 강하게 나타나는 효과를 말합니다.

 

이러한 인크레틴 효과를 나타내는 위장관 펩티드에는 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)과 포도당 의존형 인슐린 분비 자극 펩타이드(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)가 있습니다.

 

GLP-1은 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키며 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당강하 효과를 나타냅니다.

 

 

위에서 음식물의 통과를 지연시키고 뇌에 작용하여 식욕을 억제하여 복합적으로 혈당조절에 관여하며 체중 감소에도 도움이 됩니다.

 

또한 췌장 베타세포의 기능을 호전시켜 인슐린 감수성에 좋은 영향을 줍니다.

 

제2형 당뇨병 환자의 경우 인크레틴 효과가 감소되거나 소실되어 있어, 인크레틴 투여는 인크레틴 부족으로 인한 초기 인슐린 분비 이상을 회복시켜 혈당의 호전을 기대할 수 있었습니다.

 

하지만 활성형 GLP-1은 반감기가 2분 정도로 매우 짧았기에 치료제로 사용하기에는 한계가 있었습니다.

 

이러한 한계를 극복하기 위해 GLP-1을 불활성시키는 가수분해 효소인 DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4)를 억제하여 활성형 GLP-1의 농도를 유지시키려는 노력과 GLP-1과 비슷한 구조를 가지며, DPP-4에 의해 가수 분해되지 않는 펩티드를 찾고자 하는 노력이 있었습니다.

 

현재 전자에 해당하는 약물로 DPP-4 억제제가 개발되어 사용되고 있으며, 후자의 경우 GLP-1 유사체들(exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide 등)이 개발되어 사용되고 있습니다.

 

 

◈ 글루카곤 유사 펩티드(Glucagon-like peptide, GLP)-1 수용체 작용제

 

글루카곤 유사 펩티드(Glucagon-like peptide, GLP)-1수용체 작용제(효능제)는 췌장 기능을 호전시키는 인크레틴이라는 장 호르몬 상승을 유도해 혈당을 낮추는 새로운 개념의 당뇨병 치료제로 가장 최근에 개발된 약제 중 하나입니다.

 

GLP-1 수용체 작용제는 혈당강하와 체중감소 효과가 있고, 췌장의 베타세포에 작용해 인슐린 분비를 촉진시키고, 베타세포의 사멸을 억제해 췌장 기능을 보존하는 역할을 합니다. 

 

 

저혈당 발생이 적으며, 더불어 심혈관 질환의 위험 요소인 혈압(수축기 혈압)을 낮추고 혈관내피세포 기능을 개선시킵니다.

 

심장 수축 기능을 향상시켜 궁극적으로 당뇨병 치료에 있어 가장 중심이 될 것으로 보고 있습니다. 

 

 

2016년 말에 보고된 다기관 연구에 따르면 GLP-1 수용체 효능제의 하나인 리라글루타이드 치료 시 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관 질환 발생률이 13%, 이로 인한 사망률은 22% 감소됐다고 발표했습니다. 

또 다른 약제인 세마글루타이드 치료 시에는 복합적 심혈관 질환 발생률을 26% 줄였다고 발표했습니다.

 

하지만 동일 계열 약제인 릭시세나타이드와 엑세나타이드에 대해서는 주 1회 제형을 투여한 경우 안전성은 입증됐지만, 심혈관 질환의 발생을 감소시키지는 못했습니다. 

 

 

분당서울대병원 임수·독일 나오크 교수팀은  GLP-1 수용체 효능제를 사용한 대규모 연구들을 분류하고 종합해 각 약제별 효능 및 효과에 대해 정리한 논문을 발표했습니다. 

 

논문에 따르면, GLP-1 수용체 작용제가 당뇨병 환자에게 전체적으로 긍정적인 치료 효과를 보여주는 것은 맞지만, 그러기 위해서는 적절한 용량과 충분한 기간 동안 사용해야 한다고 밝혔습니다. 

 

또한 GLP-1 수용체 작용제가 갖는 장점으로 췌장 보호 효과, 심혈관 기능 개선 효과, 혈압 강하효과, 항동맥경화 효과, 항염증 효과를 꼽았습니다.

 

심혈관 질환을 이미 동반했거나 심혈관 질환 발생의 위험도가 높은 당뇨병 환자에게는 GLP-1 수용체 작용제가 임상적으로 유익할 것으로 보고 있습니다.

 

GLP-1 수용체 작용제는 다른 경구약제와 함께 사용할 수 있습니다. 작용기전이 겹칠 수 있는 DPP-4 억제제 이외의 여러 종류의 약물과 병용할 수 있습니다.

 

부작용 측면에서는 그 빈도가 매우 드물어 환자에게 위해할 정도는 아니었지만, 췌장염, 담낭질환, 갑상선 질환의 발생 가능성이 있습니다. 

 

 

◈ Short-acting GLP-1 수용체 작용제 

 

▷엑세나티드 Exenatide (제품명: 바이에타 주, Byetta®)

엑세나티드는 최초의 GLP-1 수용체 작용제로 미국 독도마뱀의 침에서 발견된 펩티드입니다.

 

 

39개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 인간의 GLP-1과 염기서열이 53% 유사성을 가집니다.

 

이 약제는 제2형 당뇨병 환자에서 30주간 exenatide를 10μg 투여하였을 때 0.8∼0.9%의 당화혈색소 감소 및 1.6∼2.8kg의 체중 감소 소견을 보였습니다.

 

이 약제는 보통 시작 용량은 5μg을 1일 2회이며, 한 달 후 10μg을 1일 2회로 증량하여 유지합니다.

 

부작용으로 구역, 구토 및 식욕감소가 가장 흔합니다.

 

 

▷릭시세나티드 Lixisenatide (제품명: 릭수미아 주, Lyxumia®)

릭시세나티드는 exendin-4의 C 말단부를 변형하여 작용시간을 늘린 exendin-4 유사체입니다.

 

이 약제는 2∼4 시간의 짧은 반감기를 보이지만, GLP-1 수용체에 강한 결합력으로 2일 1회 사용이 가능합니다.

 

1일 1회 20μg 을 사용할 때 가장 좋은 효능을 나타냅니다.

 

임상연구에서 0.7∼0.9%의 당화혈색소 감소 효과 및 의미 있는 체중 감소 효과를 보였으며, 구역 및 구토 증상은 약 20% 환자에서 나타났습니다.

 

 

◈ Long-acting GLP-1 수용체 작용제 

 

▷둘라글루티드 Dulaglutide(제품명: 트루리시티, TrulicityⓇ)

둘라글루티드는 GLP-1을 IgG4의 Fc fragment에 결합시켜 DPP-4 가수분해에 저항하도록 만들어진 장기 작용 GLP-1 수용체 작용제입니다.

 

 

기존의 GLP-1 수용체 작용제는 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 일반적이었으나, 둘라글루티드는 주 1회 투여가 가능하며, 자동 주입식 펜형 기기로 투여의 편의성과 함께 내약성 및 순응도를 개선한 제품입니다.

 

기존 속효성 제제와 비교해 혈당 조절 효과를 더 강하고 길게 가져갈 수 있으며, 지속적이라는 차별성을 통해 혈당 변동성은 줄이고 안정적인 치료가 가능합니다.

 

또한, 버튼을 누르면 자동으로 주입되기 때문에 인슐린처럼 매일 용량을 조절할 필요가 없고 바늘을 갈아 끼울 필요가 없는 이점이 있습니다.

 

임상연구에서 1.52%의 당화혈색소 감소 효과 및 2∼2.5kg의 체중감소를 보였으며, 부작용으로 구역, 설사, 복부팽만이 발생할 수 있습니다.

 

 

▷리라글루티드Liraglutide(제품명: 빅토자 주, VictozaⓇ)

리라글루티드의 펩티드 전구체는 Saccharomyces cerevisiae(출아형효모)에서 DNA 재조합 기술로 생산됩니다.

 

사람 GLP-1의 34 부위에 lysine(라이신: 염기성 α-아미노산의 하나)을 arginine(아르지닌: α-아미노산)으로 대체하여 사람 GLP-1과 97%에 유사합니다.

 

이 약제는 피하 주사 후 중합체로 결합되어 흡수가 지연되면서 1일 1회 주사가 가능합니다. GLP-1과 97%의 상동성을 가지며 혈중 반감기는 9~14시간입니다.

 

초회 용량은 0.6mg으로 시작하며 매주 증량하여 최대 1.8mg까지 사용합니다. 신장으로 배설되지 않고 중등도 이상의 간 기능 장애 시 배설에 영향을 받을 수 있습니다.

 

 

평균 당화혈색소 감소능은 1.6%이고 30주에 최대 2.5kg의 체중이 감소됩니다.

 

 

▷엑세나티드 라르 Exenatide LAR(제품명: 바이듀리언 주, BydureonⓇ)

Exenatide LAR는 exenatide의 마이크로 입자(microspheres)를 D, L lactic-co-glycolic acid라는 중합체에 결합시켜 피하주사 후 서서히 흡수되도록 개발된 약제입니다.

 

반감기는 4일이며 1주 1회 2mg을 투여합니다.

 

 

▷알비글루티드 Albiglutide(제품명: 이페르잔 주, EperzanⓇ)

Albiglutide는 인간 GLP-1 이합체를 인간 알부민에 결합하여 DPP-4에 저항성을 갖도록 개발된 약제로 반감기는 6∼8일입니다.

 

용량에 비례한 혈당 감소 효과가 있으며 두통이 가장 흔히 발생하고 변비, 복부 팽만감, 구토 등이 발생할 수 있습니다.

 

 

*참고: 

1)소책자_2019 당뇨병 진료지침 제6판, 대한당뇨병학회, 2019, 65~66p

2)site_최병철, 제2형 당뇨병(3), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 10~11p

3)논문_엄영실 외 1인, 클루카곤양 펩티드-1 유사체, 대한내과학회지, 제87권, 제1호, 2014, 10p 

4)site_새로운 당뇨병 치료제, 삼성서울병원, 삼성당뇨소식지, Vol.270

5)site_박선재, 「당뇨병 치료제 GLP-1 수용체 효능제, 심혈관 보호 효과 입증」, MEDICAL Observer, 병의원, 의대병원, 2018