자가면역간염(Autoimmune hepatitis, AIH)이란?

한국인의 만성 간질환은 음주를 제외하고, B형간염바이러스가 약 70%, C형간염바이러스가 10~20%를 차지하며 지방간질환, 자가면역간염, 원인미상간염 등이 나머지 원인으로 꼽힙니다.

 

특히, 최근들어 자가면역간염의 진단이 점차로 늘고 있습니다.

 

자가면역간염은 원인미상의 지속적인 간 손상과 염증으로 계면간염(interface hepatitis), 문맥 주위 형질세포(plasma cell) 염증, 고감마글로불린혈증, 자가면역항체 출현 등을 특징으로 합니다. 

 

서양에서는 1950년 Walenstrom에 의해 보고되고 사례가 발표된 이후, 유발인자와 발병기전을 밝히려는 많은 연구가 진행되고 있습니다.

 

 

자가면역간염은 여성에게 발생하기 쉬운데, 성별로 봤을 때는 1:4 정도의 비율로 여성 발병률이 높습니다.

 

 자가면역간염은 모든 인종에서 발생할 수 있으나, 인종 차이가 임상 발현의 차이로 나타날 수 있습니다.

 

북미 흑인은 북미 백인에 비해 진단 당시 간경변증을 가질 확률이 높으며(85% vs 38%), 일본의 자가면역간염 환자는 임상증상이 강하고 발병 연령이 늦은 경향을 보입니다.

 

남미의 환자들은 북미의 환자들에 비해 발병 연령이 낮습니다.

 

발병 연령은 10대에서 70대까지 모든 연령층에서 발병할 수 있으나, 40~60세가 많습니다.

 

대부분 2004년 조사된 한국의 자가면역간염 연령 분포에서는 50대가 가장 많았으나, 일본의 자가면역간염 환자와 비슷한 분포를 보였습니다.

 

임신 중에는 자가면역간염의 경과가 호전되는 경우가 많으며, 출산 후 악화될 수 있는데 이는 임신 중의 면역체계가 TH1에서 TH2로 전환되는 경향을 보이는 것과 관련이 있습니다. 

 

대부분 서서히 발병하나 약 40%는 급성 발병을 보이며, 전격간염으로 발현할 수도 있습니다. 급성 발병인 경우 이전부터 있던 만성 질환의 악화일 수 있으나 완전히 새로운 자가면역간염일 가능성도 있습니다.

 

후자일 경우 조직검사에서 계면간염, 범포간염 또는 정맥주위괴사를 보일 수 있습니다. 만성 간염인가 확인하기 위해 6개월을 기다리는 것은 불필요하며 위험할 수 있습니다.

 

 

자가면역간염 환자의 34%에서 무증상 발현을 보이며, 이 경우 유증상 환자에 비해 남성이 많고 혈청 ALT 수치가 낮으나, 조직의 염증 정도 및 간경변증의 동반 가능성은 차이가 없습니다.

 

그렇기 때문에, 무증상이라는 이유로 생검을 미루거나 치료를 지연시키는 것은 바람직하지 않습니다.

 

38%에서 다른 자가면역질환이 동반될 수 있으며, 이 경우 면역질환 때문에 자가면역간염의 의심이 늦어질 수 있습니다. 

 

 

◈ 자가면역간염의 원인

 

현재까지 자가면역간염의 원인은 밝혀지지 않았습니다.

 

면역시스템의 이상으로 자신의 항체와 면역세포가 활성화되어 자신의 간세포를 스스로 공격해 간세포가 파괴되고, 섬유화를 동반한 염증 반응이 지속되어 발생하게 됩니다.

 

즉, 바이러스, 약물, 화학물질, 환경적 요인이나 유전적 소인에 의해 정상 간 조직의 일부가 간세포 밖으로 노출되어 자가항원의 역할을 할 것으로 추측됩니다.

 

이에 반응하는 세포독성 T세포가 직접 간세포를 파괴하거나, 항원과 항체반응으로 간 손상에 관여할 것으로 여겨지고 있습니다. 

 

 

◈ 자가면역간염 증상

 

발병 초기에는 급성 바이러스 간염처럼 피로감, 오심, 구토, 식욕부진이 생기며 황달이 생길 수 있습니다.

 

일부 환자에게서는 증상이 전혀 나타나지 않을 수도 있어서 초기에 질환을 발견하지 못하고 부종, 혈액응고 장애, 정맥류 출혈과 같은 간경변증의 합병증이 나타나서야 병원을 찾기도 합니다.

 

 

자가면역간염은 간염 이외에 관절염, 혈관염, 신장염이 함께 발생할 수 있고, 다른 자가면역질환으로 자가면역갑상선염이나 궤양성 대장염 등이 동반하기도 합니다.

 

▷급성, 만성 바이러스 간염과 같은 증상

주로 피로, 무월경, 여드름, 거미상 혈관종, 다모증, 황달, 간비대 등이 나타날 수 있습니다.  

 

 

▷질환이 심한 경우

간 아미노전이효소(aminotransferase) 수치가 10배 이상 증가, 글로불린 수치가 눈에 띄게 증가하며, 관절염, 피부반점, 발진, 결절성 홍반, 대장염, 늑막염, 심막염, 빈혈, 요독증, 건조증후군(쇼그렌증후군)이 동반 발생합니다.

 

 

▷질환이 심각한 경우

복수와 부종, 간성뇌증, 혈액응고장애, 정맥류출혈과 같은 간경변증의 합병증이 발생합니다.  

 

 

◈ 자가면역간염 분류 

 

자가면역간염은 출현하는 자가항체의 종류에 따라 제1형, 제2형, 제3형으로 분류되는데, 서구에서는 제1형이 대부분을 차지하고, 우리나라에서도 제1형이 대부분입니다.

 

자가면역항체는 질병특이적이 아니며, 질병의 경과 중 변화할 수 있으므로 한 번의 검사에서 자가항체 역가가 낮다고 자가면역간염을 배제하지 못합니다.

 

또한, 기타 동반 소견이 없음에도 불구하고 "항체 역가가 높다"는 것만으로 진단을 내릴 수는 없습니다.

 

즉, 자가항체 역가가 질환의 진단에는 의미가 있으나, 치료반응이나 예후를 반영하지 못하므로 치료 중 모니터링은 필요 없습니다. 

 

 

▷제1형 자가면역간염

일반적으로 항핵항체(ANA, antinuclear antibody) 및 평활근항체(SMA, smooth-muscle antibody)가  제1형 자가면역간염의 진단의 가장 주요한 지표가 됩니다. 

 

항핵항체는 바이러스간염, 약제성, 알코올, 비알코올지방간질환, 원발담즙간경변증(PBC) 또는 원발경화담관염(PSC)에서도 검출되는 비특이 항체이며, 정상인에서도 양성으로 나타나기도 합니다.

 

 

제1형 자가면역간염은 75%가 여성이며, 10~20세, 45~75세의 분포도를 보인다고 알려졌으나, 이는 환자 분석의 오류로 인한 것으로 판단됩니다.

 

보통 피로감, 우상복부 둔통, 근육통 등 비특이적인 증상이 서서히 발병하며, 약 40%에서 활달을 동반한 급성 발병을 보이기도 합니다. 

 

25%에서는 발견 당시 간경변증을 동반하며, 약 40%에서 자가면역갑상선염, 궤양성 대장염 등 다른 면역질환이 동반됩니다. HLA-B1, B8, DR3, DR4, DRB1 등 특정 HLA 유전자와의 관련성이 제시되고 있습니다.

 

 

▷제2형 자가면역간염

제2형의 지표는 항간신마이크로좀1항체(anti-LKM1, antibody against liver-kidney microsome 1)로 약물대사에 관여하는 CYP2D6가 자가항원입니다.

 

주로 2~14세의 소아에서 많이 발생하고 90%가 여성이므로, 1형에 비해 젊은 여성인 경우가 많습니다. 유전자는 HLA-DRB1, HLA-DQB1 haplotype과 관련이 있습니다. 

 

갑상선, 위벽세포, 그리고 랑게르한스 소도에 대한 자가항체 출현 빈도가 높으며 34%에서 백반, 제1형당뇨병, 자가면역갑상선염 등 다른 자가면역 질환이 동반됩니다.

 

제1형보다는 간경변증으로 진행이 빠르며, 임상증상이 심하고, 조직학적으로도 진행된 상태로 발현되고 치료에 대한 반응이 나쁩니다. 

 

 

▷제3형 자가면역간염

제3형의 자가항체는 anti-SLA/LP(antibodies to soluble liver antigen / liver pancreas)는 환자의 10~30%에서 검출됩니다. 독립적 질환인지에 대해서는 논란이 있습니다.

 

30~50세에 많이 발생하며, 다른 임상증상은 1형과 비슷해 다른 아형으로 분류하지 않기도 합니다. 

 

 

▷기타 자가항체 

-pANCA(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies): 제1형 자가면역간염 및 원인미상 간염의 진단에 유용하다고 보고되었습니다.

-Anti-LC1(liver specific cytosol antigen type 1)

-Anti-ASGPR(Antibodies to asialoglycoprotein receptor) 

-Anti-actin

 

임상소견 및 특징	제1형	제2형
진단적 자가항체	ANA, SMA	Anti-LKM1
기타 자가항체	Anti-actin ab,  Anti-SLA/LP, Atypical p-ANCA, Anti-ASGPR	Anti-LC1 Anti-ASGPR
자가항원	알려지지 않음	CYD2D6
발병 연령	전 연령층	2~14세
발병 성별	여성 75%	여성 95%
호발 지역	전 세계적	유럽, 미국
동반하는 면역질환	자가면역갑상선염 궤양성 대장염 활막염	백반증 제1형 당뇨병 자가면역갑상선염
HLA 유전자 관련성	B1, B8, DR3, DR4	B14, DR3, C4AQO
감마글로불린 상승	+++	+
스테로이드 반응	+++	++
간경변증 진행	45%	82%

 

 

자가면역질환의 예후는 초기의 조직검사 소견이나 2주 후의 빌리루빈 수치를 통해 예측할 수 있습니다. 치료를 시행하지 않았을 때 나타나는 자연경과는 다양합니다.

 

가벼운 질환에서는 간경변증으로의 진행이 많지 않으나, 심한 증상이 있는 경우는 치료를 하지 않으면 6개월 내 사망률이 40%에 이를 만큼 높습니다.

 

따라서 진단이 되면, 적극적인 치료를 하는 것이 권장되며, 치료할 경우 10년 생존율은 80~90%에 달합니다.

 

 

*참고:

1)논문_김영석, 자가면역간염의 진단 및 치료, 대한간학회, 임상의가 놓치기 쉬운 간질환, 2009, 7~9p

2)논문_이영상, 자가면역간염: 진단 및 치료의 최근 경향, 대한간학회, 제12권 제3호, 2006, 318~322p

3)site_자가면역성 간염, 질병관리본부, 희귀질환헬프라인, 희귀질환정보