하지불안 증후군(RLS)의 원인과 진단 방법

◈ 하지불안 증후군의 원인

 

철분과 도파민 시스템의 이상 및 유전적 요인이 하지불안 증후군과 관련이 있다고 알려져 있으나 아직 정확한 원인은 밝혀지지 않았습니다. 

 

1) 철분과 하지불안 증후군

하지불안 증후군 환자는 철분 결핍이 일반인보다 많고, 철분이 부족한 임신 상태, 만성 콩팥 질환 및 혈액 공여자, 철 결핍성 빈혈에서 하지불안 증후군의 유병률이 높습니다.

 

이는 모두 철분 부족과 연관되어 있으며, 환자에게 철분을 정맥 주사했을 때 하지불안 증후군 증상이 호전됩니다.

 

MRI 연구에서는 중뇌에 위치한 흑질의 철분 농도가 대조군에 비해서 유의하게 감소되었습니다.

 

 

하지불안 증후군 환자는 혈청의 페리틴(ferritin)이 감소되어 있고, 트랜스페린(transferrin)이 증가되어 있으며, 뇌척수액에서도 마찬가지 소견을 보입니다.

 

하지불안 증후군의 조기 발병형에서 혈청의 페리틴 증상의 중등도와 유의한 상관관계를 보였습니다. 이는 철분 부족이 하지불안 증후군과 밀접한 관련이 있음을 시사하는 소견입니다. 

 

철분의 이동에 관여하는 다양한 단백질의 이상 소견을 보이고, 철분이 도파민 시스템의 조절에 관여하며, 철분 부족이 도파민의 일주기 변동을 증가시킴으로써 하지불안 증후군의 발현에 관여할 것으로 생각되고 있습니다.

 

그러나 혈청의 철분 상태와 뇌척수액 철분 농도가 정확히 비례하지는 않습니다.

 

그리고 개체 간의 차이가 심한 점은 말초보다는 혈액뇌장벽(blood-brain barrier) 혹은 뇌 세포 내의 복잡한 유전 조절에 의해서 조절됨을 시사합니다.

 

 

2) 도파민 

도파민 및 도파민 작용제가 하지불안 증후군에 임상적으로 매우 효과적이며, 도파민 길항제를 투여했을 때 증상이 악화된다는 점은 도파민이 하지불안 증후군의 발생 기전에 관여된다는 것을 시사합니다.

 

하지불안 증후군 환자의 뇌척수액에서 도파민 생성이 증가되는 소견을 보입니다.

 

 

반면, 뇌 SPECT 검사를 이용한 연구에서는 도파민 D2 리셉터의 저하가 발견되어, 도파민의 기능 저하에 의한 것인지 기능 항진에 의한 것인지는 아직 정확히 밝혀지지 않았습니다.

 

최근에는 도파민의 일주기 변동이 항진되어 야간 도파민 농도가 낮아지는 정도가 심해지므로 일시적인 도파민 기능 저하로 증상이 발생한다는 가설이 설득력을 얻고 있습니다.

 

 

3) 유전

일찍 발병한 하지불안 증후군의 경우에는 환자의 절반 정도에서 유전적 경향을 보입니다.

 

Ekbom이 하지불안 증후군의 유전적 영향에 대해 언급한 이후에 많은 연구가 있었습니다. 1차성 하지불안 증후군의 가족력과 이른 발병 연령은 및 유전적 감수성(genetic susceptibility)을 시사합니다.

 

현재까지 유전자는 12q, 14q, 9p, 20p, 4q, 17p 등의 다양한 염색체 부위(chromosomal loci)에 위치하고 있으며, 상염색체 우성 혹은 열성 양식으로 유전됩니다.

 

 

4) 기타 

스트레스가 하지불안 증후군을 악화시키는 경향이 있으며, 임신이나 호르몬 변화도 하지불안 증후군을 일시적으로 악화시킬 수 있습니다. 

 

하지불안 증후군 증상의 발생을 유발시키거나 악화시키는 것으로 알려진 약물들이 있습니다.

 

 

도파민을 차단하는 약물들인 구토 방지제(antiemetics) 등의 소화제, 항정신병 약물과 항우울제 등의 정신작용 약물들, 항히스타민제 복용 중에도 흔히 발생할 수 있습니다. 

 

 

◈ 하지불안 증후군의 진단 방법

 

1) 진단 기준

진단은 현재 3가지 임상 진단 기준에 근거하여 내려집니다.

 

3가지 진단기준은 유사하지만 각각의 특성을 가지고 있어 임상가의 평가 목적과 선호에 따라 한 가지 진단기준을 선택하여 사용할 수 있습니다.

 

세 가지 기준은 2014년에 업데이트된 IRLSSG 진단기준, 국제수면장애진단분류 3판(ICSD-3), 미국정신의학회에서 2013년 개정한 DSM-5 진단 기준입니다.

 

하지불안 증후군의 핵심 증상은 다리에 불쾌한 감각을 동반한 다리를 움직이고 싶은 충동, 다리를 움직이지 않을 때 발생하고 움직임에 의해 일시적으로 완화, 저녁이나 밤에 나타나거나 심해지는 것입니다.

 

이는 IRLSSG 진단 기준과 동일합니다.

 

최근 IRLSSG 진단 기준에 다른 의학적 또는 행동적 원인으로 발생되지 않는다는 내용이 추가되어 개정되었습니다.

 

 

그리고 흔한 특징으로 주기적 사지운동, 도파민제제에 대한 우수한 반응, 1차 친족에서 하지불안 증후군 가족력, 심한 주간졸음이 없다는 점을 제시했습니다.

 

ICSD-3 필수 진단 기준은 IRLSSG 진단 기준과 거의 유사하나, 진단 기준 C에 하지불안 증후군 증상으로 인한 근심, 고통, 수면장애, 기능의 장애 등을 유발한다는 기준이 있다는 점이 다릅니다.

 

DSM-5 진단 기준은 ICSD-3 진단 기준에 추가로 ‘주 3회 이상’, ‘3개월 이상 지속’이라는 빈도와 증상 지속 기간을 명시하고 있습니다.

 

DSM-5 진단 기준은 중등도 이상의 치료를 요하는 하지불안 증후군에 국한된 기준으로 생각되며 그로 인한 한계점이 있을 것으로 보입니다.

 

 

2) 2차성 하지불안 증후군

하지불안 증후군은 1차성으로 발생하는 경우도 있지만, 다양한 질환이나 내과적 상태, 약물 등으로 인해 유발되거나 악화되기도 합니다.

 

하지불안 증후군 증상이 있는 경우, 병력 청취와 필요시에는 검사를 시행하여 1차성인지 2차성인지를 명확히 할 필요가 있습니다.

 

앞서 기술한 진단 기준들을 엄밀히 적용하면 2차성 하지불안 증후군의 경우 하지불안 증후군 진단을 내릴 수 없습니다.

 

 

그러나 임상적으로 이 현상을 기술하고 치료하기 위해서는 2차성 하지불안 증후군의 개념은 유용합니다.

 

▷요독증, 빈혈, 임신

요독증(uremia), 빈혈(anemia), 임신은 하지불안 증후군과 강한 연관성을 가지는 것으로 보고됩니다.

 

*요독증: 신장의 기능이 극도로 저하되어, 노폐물이 혈액 속에 축적되어 일어나는 중독 증세입니다. 

 

만성신부전으로 혈액투석을 받는 환자의 15~40%가 하지불안 증후군을 가지고 있고, 철결핍성 빈혈의 35%에서 하지불안 증후군이 발생한다는 보고가 있습니다.

 

 

임신한 여성의 15~30%에서 하지불안 증후군이 발생하며 대부분은 임신 후반기에 발생한다고 합니다.

 

이 세 가지 상태들이 하지불안 증후군을 발생시키고, 이 상태의 개선이나 변화가 하지불안 증후군 증상을 해소시킨다는 증거들은 많습니다.

 

세 가지 상태 모두 철분 결핍이 관여하는 것으로 생각되고 철분 보충이나 철분제 정맥주사가 도움이 됩니다.

 

 

말기 신부전의 경우에 철분제 정맥주사가 하지불안 증후군 증상을 완화시킨다는 보고가 있고, 신장 이식이 하지불안 증후군을 개선시킨다는 보고도 있습니다.

 

 

▷신경병증

신경병증(neuropathy)도 하지불안 증후군의 위험성을 증가시키는 것으로 보입니다. 당뇨병성 신경병증에서 골관절염보다 하지불안 증후군 증상 발생이 더 유의하게 많다(8% vs. 3.9%)는 연구가 있습니다.

 

 

▷파킨슨병

파킨슨병 또한 하지불안 증후군과 연관성이 많이 보고된 질환입니다.

 

 

3) 검사방법

하지불안 증후군을 유발시키는 내과적 상태가 있는지 평가하기 위해서는 신장 기능 검사, 철분 상태 평가, 저장철(ferritin) 농도 등의 혈액검사가 필요합니다.

 

가급적 하지불안 증후군의 환자들의 평가 시 철분에 대한 종합적 검사[금식 후 아침 혈중 철분(iron) 수치, 저장철(ferritin), total iron-binding capacity, transferrin saturation]를 시행하는 것이 좋습니다.

 

하지불안 증후군 환자에서 페리틴(ferritin) 75 μg/L 미만 transferrin saturation 17% 미만인 경우에는 철분 부족 가능성이 있으므로 철분제 투여에 대한 고려가 있어야 합니다.

 

 

신경병증과의 감별이 필요한 경우에는 신경전도검사를 시행해야 하는 경우도 있습니다.

 

하지불안 증후군에서는 정신질환의 동반이 흔하므로 이에 대한 고려와 평가도 필요합니다.

 

실제로 1024명을 대상으로 한 연구에서 하지불안 증후군이 병발할 교차비(odd ratio)는 범불안장애 2.0, 주요 우울장애 2.7, 강박장애 5.6, 공황장애 5.3이었습니다.

 

높은 교차비의 이유는 아마도 하지불안 증후군이 정신질환의 위험성을 높이기 때문인 것으로 추정됩니다.

 

 

수면다원검사(Polysomnography)는 제한적으로 다음과 같을 때 선택적으로 실시할 수 있습니다.  

 

①하지불안 증후군의 진단이 확실하지 않을 때

 

②하지불안 증후군 환자에서 수면장애가 심하게 동반될 때

 

③수면무호흡증이 동반되거나 의심될 때

 

④수면 중 주기적 사지운동(PLMS)이 동반될 때 

 

 

*참고:

1)논문_민유선, 하지불안증후군의 진단과 치료, Brain & NeuroRehabilitation, Vol.9, No.1, 2016, 26~27p

2)논문_정기영, 하지불안증후군의 진단과 치료, Hanyang Med Rev 2013;33, 218p

3)논문_강승걸, 하지불안증후군 진단과 치료의 최신 지견, J Korean Neuropsychiatr Assoc., 2020;59(1), 14~15p

4)site_하지불안 증후군, 서울대학교병원, 건강정보, N의학정보