불면증의 치료방법 2_약물 치료 2(비벤조다이아제핀계 수면제 外)

◈ 비벤조다이아제핀계 수면제(Non benzodiazepine hypnotics)

 

Z-drug으로 불리는 비벤조다이아제핀계 수면제는 벤조다이아제핀계 수면제와 화학적 구조가 다릅니다. 

 

그러나 작용부위는 GABA수용체로 벤조다이아제핀계 수면제와 유사한 효과를 나타내는 벤조다이아제핀 수용체 1형의 선택적 효현제입니다. 

 

벤조다이아제핀계 수면제에 비해 최고 혈중 농도에 이르는 시간이 짧아 빠른 효과를 보입니다.

 

또한, 소실 반감기가 짧고 활성대사물질이 없거나 미약해서 다음날 약물의 잔류 효과가 적으므로 인지적(기억상실), 정신운동성(낙상, 골절, 운전 사고) 부작용이 적고, 주간 졸림, 내성, 중독의 위험성이 적습니다.

 

 

Z-drug은 현재 전세계적으로 가장 많이 사용되는 수면제로 Z-drug의 등장 이후 벤조다이아제핀계 수면제의 처방은 감소했습니다.

 

불면증의 단기 치료에 효과적이며 여러 연구에서 비벤조다이아제핀계 수면제를 6개월까지 사용하거나 노인에서 12개월까지 사용한 경우에도 안전하고 효과적임을 보였습니다.

 

 

하지만 아직까지는 만성 불면증 환자의 장기 치료에 대해서는 권고되지 않습니다.

 

대표적인 약물로는 국내에서 시판중인 졸피뎀(zolpidem)이 있습니다.

 

 

1) 졸피뎀(zolpidem)

졸피뎀은 1992년 FDA에서 불면증의 단기 치료로 승인을 받았습니다.

 

 

Cytochrome P450 (CYP3A4) 간 효소에 의해 대사되는 약물로 노인이나 간 질환 또는 만성 신부전이 있는 경우에는 배설이 감소되므로 용량을 감량해서 사용해야 합니다.

 

졸피뎀은 수면 잠복기를 감소시키고, 총 수면시간을 증가시키는 효과는 벤조다이아제핀계 수면제와 유사하나 반감기가 짧아서 다음날 잔류 효과가 더 적습니다.

 

또한 벤조다이아제핀계 수면제는 ω1과 ω2 수용체에 선택성이 없는 반면에, 졸피뎀은 ω1 수용체에 선택적이므로 근 이완이나 운동실조 효과는 더 적고, 진정 수면 효과는 강합니다.

 

2005년에 출시된 서방형 제제인 졸피뎀 CR (controlled release)은 전체 용량의 60%인 외부는 즉각적으로 유리가 되고 나머지 40%는 천천히 유리가 되는 2겹 형태입니다.

 

그리고 수면의 개시와 유지 둘 다에 효과가 있는 제형입니다.

 

 

▷주요 부작용

갑자기 졸피뎀 복용을 중단할 경우에는 반동성 불면증과 금단 증상과 발생할 수 있는데, 반동성 불면증은 중단 후 하루 또는 이틀 이상 지속되지 않습니다.

 

가장 흔한 부작용은 두통으로 용량 의존적이며 권장 용량을 복용하는 환자의 15~18%에서 나타날 수 있습니다.

 

 

또한 졸림, 어지러움 등의 부작용이 나타날 수 있으며, 수면 중 식사, 청소, 운전 등 이상행동이 보고되었는데 이 경우 환자는 본인의 행동을 기억하지 못합니다.

 

이러한 증상은 치료 초기에 나타나며 약물을 중단하면 이상행동은 소실됩니다.

 

FDA에서 졸피뎀 타르타르산염(zolpidem tartrate) 함유 제제에 대하여 복용 다음날 운전 등 활동에 지장을 초래하는 위험성 때문에 일일 권장 복용량을 낮추도록 주의 권고했습니다.

 

이에 따라 국내 2013년 1월 식품의약품안전청에서는 졸피뎀에 대한 안정성 서한을 공고했습니다.

 

서방형 제제와 여성에서의 위험성을 주의하도록 했고, 최초 권장 투여량을 10mg에서 5mg로, 서방형 제제는 12.5mg에서 6.25mg로 낮출 것을 권고했습니다.

 

 

2) 졸피미스트(zolpimist)

졸피미스트는 졸피뎀의 경구 용액으로 2008년 FDA로부터 수면 개시가 어려운 불면증의 단기 치료에 승인을 받은 구강 스프레이형 약물입니다.

 

속방형과 생물학적으로는 동등한 것으로 생각되나, 흡수가 더 빠르고 최고 혈중 농도에 빠르게 도달해서 작용시간이 빠르다는 장점이 있습니다.

 

 

3) 졸피뎀 설하정

2011년 FDA로부터 수면유지 불면증에 승인을 받은 졸피뎀 설하정은 자다가 일찍 깨어나 4시간 이상 수면이 어려운 경우 사용할 수 있습니다.

 

설하정은 삼키지 않고 입 안과 혀 밑에서 용해시켜 구강점막을 통해 흡수시키는 정제 타입의 약물로, 흡수가 빠르다는 장점이 있습니다. 

 

 

◈ 멜라토닌(Melatonin)

 

멜라토닌은 연구가 많지 않아 아직 근거가 부족합니다.

 

미국과 유럽의 지침 모두 멜라토닌을 불면증 치료로 아직 권고하지 않습니다. 그러나 메타분석에는 멜라토닌 복용 후 입면 잠복기가 짧아지고, 주관적 수면의 질이 개선되었습니다.

 

환자 만족도도 좋은 편이며, 내성이나 습관성 등이 보고되지 않았습니다.

 

멜라토닌은 반감기가 매우 짧아 수면 유지에 효과가 없어, 최근 멜라토닌 서방정이 개발되었습니다. 멜라토닌 서방정은 취침 2시간 전 복용합니다.

 

한 연구에서는 55세 이상의 불면증 환자에 효과적이라고 보고되었으며, 수면-각성 주기 지연, 교대 근무, 시차 적응 등에 멜라토닌을 쓰기도 합니다.

 

 

그러나 연구에서 사용한 제형이나 평가 방식이 서로 달라 치료 효과에 대한 확실한 근거가 아직은 부족합니다.

 

멜라토닌 서방제 또는 멜라토닌 수용체 효현제는 수면 개시 불면증에 효과적이나, 기존의 수면제에 비해  효과가 낮은 것으로 보입니다.

 

그러나, 벤조다이아제핀계 수면제에서 보이는 복용 다음날 어지러움이나 숙취 증상이 없고 Z-drug에서 나타나는 행동이상 증상이 없으며, 의존, 금단 위험성이 없습니다.

 

 

1) 라멜티온(ramelteon)

멜라토닌 수용체 효현제(효능제)로 미국 FDA에서 불면증 치료에 승인받은 약물은 라멜티온이 있습니다.

 

라멜티온은 시신경 교차상핵의 멜라토닌 1 수용체와 멜라토닌 2 수용체에 선택적으로 작용하며 내인성 멜라토닌과 유사한 특성을 가집니다.

 

복용 시간에 따라 수면 유도 및 일주기 리듬 조절에 관여해서 만성 불면증에서 수면 개시 잠복기를 감소시키고 총 수면시간과 수면 효율성을 증가시킵니다.

 

효과가 빠르게 나타나며, 소실 반감기가 1.6~2.5시간으로 수면 개시 불면증 치료에 사용되고, 노인에게서 효과적으로 알려져 있습니다.

 

 

다른 수면제에 비해 부작용이 적고, 남용 또는 금단 위험성에 대한 안전성으로 FDA에서 규제약물로 지정되지 않은 첫 번째 수면제로서 사용 기간에도 제한이 없습니다.

 

하지만 라멜테온은 국내에서는 아직 사용되지 않습니다.

 

 

2) 아고멜라틴(agomelatine)

이외 멜라토닌 1 수용체와 멜라토닌 2 수용체 효현제이면서 5-HT2C 억제제인 아고멜라틴이 유럽에서 수면의 개선에 승인을 받았습니다.

 

이 약물은 렘수면을 감소시키지 않고, 서파수면의 회복을 촉진합니다.

 

 

3) 설카딘(circadin)

멜라토닌의 서방제제인 설카딘은 유럽에서 55세 이상의 1차성 불면증 환자 치료에 승인되었습니다.

 

 

*참고:

1)논문_최희연 외 1인, 불면증 치료의 최신지견, THE EWHA MEDICAL JOURNAL, 2013;36(2), 88~89p

2)논문_김석주, 불면장애 진단과 치료의 최신 지견, J Korean Neuropsychiatr Assoc., 2020;59(1), 8p