불면증의 치료방법 2_약물 치료 1(벤조다이아제핀계 수면제)

◈ 수면제 사용의 원칙

 

이상적인 수면제라면 복용 직후 작용해서 아침까지 유지되다가 기상 직후 작용이 사라져야 하며, 부작용, 금단 증상, 반동성 불면증이 없어야 합니다.

 

그러나 이런 수면제는 존재하지 않습니다. 대부분의 약물은 불면증에 대한 단기 효과는 확인되었지만, 장기 복용 시 효과는 뚜렷하지 않고 부작용 위험이 큽니다.

 

따라서 불면으로 인한 고통이나 삶의 질 저하가 심하다고 판단할 때만 수면제를 사용해야 합니다. 

 

일반적으로 수면제는 경구 복용합니다. 저용량으로 시작하여 가장 효과적인 최소 용량을 찾아 투여해야 합니다.

 

 

처음에는 매일 투약하는 것이 효과와 부작용을 판정하고 최소 용량을 정하는 데 유리하나, 나중에는 간헐적으로 복용하기도 합니다.

 

스스로 필요할 때만 복용하는 것이 도움이 될 수도 있지만, 일부 정신생리성 불면증 환자들은 수면제 복용 여부를 밤마다 고민하면서 수면에 더욱 집착하는 악영향을 받을 수 있습니다.

 

 

수면제를 늦게 복용하면 낮에 졸릴 수 있습니다.

 

하지만 잠이 계속 오지 않으면 수면제를 먹고 자면 된다는 생각이 환자를 안심시키고 불면증을 줄일 수도 있어, 기상 시간이 4~5시간 이상 남은 경우에는 반감기가 짧은 약물을 복용하게 하기도 합니다.

 

이렇듯 환자의 특성에 따라 복용 방법이나 시간이 다를 수 있습니다.

 

 

수면제는 4주 이내의 일시적인 불면증에만 사용하도록 추천되어 왔습니다.

 

점차 효과가 떨어지는 내성 때문에 장기적인 효과가 없다고 보았기 때문입니다.

 

만성 불면증의 경우에는 수면제를 중단하고 원인을 찾아내 치료하는 것이 원칙입니다.

 

졸피뎀(zolpidem)과 같은 새로운 수면제가 개발되었고, 1차성 불면증이 생각보다 흔하며, 1차성 불면증 자체가 정신 장애의 위험인자가 되며, 적정 용량을 유지하면 불면증이 악화되지는 않는다는 보고가 나오면서 수면제의 장기 사용도 도움이 될 수 있다는 논란이 있습니다.

 

그러나 현재까지 수면제의 장기적인 사용의 효능과 안전성에 대한 연구는 많지 않습니다. 더욱이 비약물치료보다는 장기적 효과가 떨어진다고 여러 연구에서 밝혀져 있습니다.

 

따라서 만성 불면증의 치료로 수면제를 우선시하는 것은 아직도 추천하기는 어렵습니다.

 

 

◈ 미국수면의학회의 약물 사용 지침

 

미국수면의학회 지침은 잠이 들기 어려운 초기 불면증에는 졸피뎀(zolpidem), 트리아졸람(triazolam), 에스조피클론(eszopiclone), 라멜테온(ramelteon), 테마제팜(temazepam), 조피클론(zopiclone)을 권고하고 있습니다. 

 

 

수면 유지가 어려운 중기 불면증에는 졸피뎀(zolpidem), 독세핀(doxepin), 에스조피클론(eszopiclone), 테마제팜(temazepam), 수보렉산트(suvorexant)를 약한 수준으로 권고하고 있습니다.

 

디펜히드라민(Diphenhydramine), 멜라토닌(melatonin), 트라조돈(trazodone), 티가빈(tigabine), L-트립토판(tryptophan), 발레리안(valerian) 등은 권고하지 않습니다.

 

그러나 대부분 근거가 부족해 미국수면의학회 지침에서도 권고 사항을 무조건 따르기보다는 임상 경험, 과거 약물 반응, 개인적 선호도, 부작용 등을 고려해서 판단해야 한다고 강조하고 있습니다. 

 

 

◈ 벤조다이아제핀계 수면제(Benzodiazepine hypnotics)

 

불면증의 단기치료로 FDA에서 승인받은 다섯 개의 벤조다이아제핀계 수면제인 에스타졸람(estazolam), 플루라제팜(flurazepam), 테마제팜(temazepam), 트리아졸람(triazolam), 쿠아제팜(quazepam) 중에서 현재 국내에서는 플루라제팜, 테마제팜, 트리아졸람이 유통되고 있습니다.

 

 

벤조다이아제핀은 2개의 benzene 고리와 1개의 diazepine 고리를 가진 구조로 이루어져 있습니다.

 

벤조다이아제핀은 gamma aminobutryric acidA (GABAA) 수용복합체에 있는 벤조다이아제핀 수용체 효현제(효능제)입니다.

 

*수용체 효현제(효능제): 생체 내의 수용체 분자에 작용해 신경전달물질이나 호르몬 등과 비슷한 기능을 하거나 그러한 기능을 돕는 물질입니다.

 

 

GABA는 중추신경계에 가장 흔한 억제성 신경 전달물질이며, GABAA 수용복합체는 α, β, γ, δ, ρ의 5개의 소단위로 구성되어 있으며, 벤조다이아제핀 수용체를 비롯한 여러 수용체들이 있습니다.

 

벤조다이아제핀은 GABAA 수용복합체의 chloride(염화물) 이온 채널을 자주 열리게 하고, chloride의 세포 내 유입을 증가시켜, 신경세포를 과분극(hyperpolarizatoin) 시키고 억제합니다.

 

*과분극: 세포의 막전압에 변화가 일어나 더욱 큰 음의 값을 가지게 되는 것을 말합니다.

 

벤조다이아제핀 수용체는 중추성과 말초성으로 나눌 수 있는데, 1형과 2형 수용체는 중추성이며 3형 수용체는 말초성입니다.

 

중추신경계에 퍼져 있는 1형 수용체는 α1 소단위를 포함하고 수면과 관계가 있습니다.

 

대뇌 피질, 선조체, 해마, 척수에 분포하는 2형 수용체는 α2, α3, α5 소단위를 포함하며 근이완 효과, 정신운동기능 저하, 항경련 효과와 관련이 있습니다.

 

3형 수용체는 전신에 분포하며 중추성 수용체와는 구조가 상당히 다르며, 금단 증상이나 내성과 관련이 있습니다.

 

벤조다이아제핀은 이 모든 수용체에 효현제로 작용하며, 뒤에 설명할 졸피뎀은 1형 수용체에만 작용합니다.

 

벤조다이아제핀은 보통 위장관으로 빠르게 흡수되어 1~1.5시간 이내에 최고 농도에 달합니다.

 

 

대부분의 벤조다이아제핀은 지용성이며 쉽게 중추신경계로 유입되며, 혈중 농도와 뇌척수액 농도에 큰 차이가 없습니다.

 

 

▷벤조다이아제핀계 수면제의 효과

벤조다이아제핀계 수면제는 진정, 수면, 기억상실, 항불안, 근이완, 항경련 효과를 가지고 있으며 약물의 GABAA 수용체 차이와 특이성에 따라 효과가 다르게 나타납니다.

 

불안장애의 치료에 사용되는 벤조다이아제핀과 약리학적 특성은 비슷하나, 더 빠르게 작용하고 작용시간이 짧습니다.

 

벤조다이아제핀계 수면제는 불면증의 단기 치료에 효과적으로, 주관적으로는 수면을 호전시켜 주간의 불편감을 줄이며 기능을 향상시킵니다.

 

객관적으로는 수면잠복기를 감소시키고, 수면 중 각성의 횟수를 줄이고, 총 수면 시간을 증가시켜서 불면증 치료에 적절한 효능을 보입니다.

 

하지만 깊은 수면(제3, 4단계 수면)을 감소시키고, 제2단계 수면을 증가시키며 렘수면이 감소되는 등 수면의 구조가 변하고, 이로 인해 일어날 때 개운한 기분을 느끼지 못할 수 있습니다.

 

대부분의 벤조다이아제핀계 수면제는 경구투여 시 위장관에서 빠르게 흡수되고 지용성으로 중추신경계에 빠르게 도달하여 작용 시간이 짧습니다.

 

 

소실 반감기는 약물에 따라 다양한데 약물의 약동학적 특성을 고려하여 치료에 적용합니다.

 

수면 개시에 어려움이 있고 수면제로 인해 아침에 일어나기 어려운 경우에는 반감기가 짧은 약물을 사용하고, 수면유지에 어려움이 있는 환자에게는 반감기가 긴 약물이 유용합니다.

 

 

▷벤조다이아제핀계 수면제의 주요 부작용

부작용으로는 약물의 잔재 효과에 의해 다음날 졸림과, 정신운동 저하로 인한 낙상과 골절의 위험성 증가, 인지기능 저하 및 전향적 기억상실이 있을 수 있습니다.

 

대부분은 용량 의존적으로 나타나며 고령, 다른 진정 약물 또는 알코올 사용, 이상수면의 과거력이 있는 경우에는 부작용 발생의 위험 인자이므로 주의가 필요합니다.

 

수면의 개시와 유지에 즉각적인 효과를 보여서 급성 또는 단기 불면증에 대한 치료 효과가 크지만, 6개월 이상 복용하면 내성이 생길 수 있습니다.

 

그리고 장기 복용 시 심리적 의존성의 위험성이 있어 4주 이상의 지속적인 사용은 권고되지 않습니다.

 

약물을 갑자기 중단하게 되면 기존의 불면증보다 더 심해지는 반동성 불면증이 중단 1~2 일 후에 발생할 수 있고, 금단 증상은 수주 간 지속될 수 있습니다.

 

 

금단 증상은 이전에는 없던 불안, 짜증, 오심, 진전, 이상감각 등의 다양한 증상이 나타납니다. 

 

특히 고용량의 속효성 약물의 경우 이러한 위험성이 크므로, 용량을 서서히 줄이면서 수주에서 수개월에 걸쳐 점진적으로 중단하도록 합니다.

 

노인에서 벤조다이아제핀계 수면제를 장기적으로 사용하는 것은 인지기능 저하, 낙상의 위험성 증가, 엉덩이뼈 골절 위험의 증가와 관련되어 있다고 보고되어 왔습니다.

 

치매 환자의 경우에는 탈억제가 일어나서 불안과 혼돈 증상이 심해질 수 있으므로 주의가 필요합니다.

 

만성 폐쇄성 폐질환이 있는 경우에는 호흡이 억제될 수 있고, 수면 무호흡증이 있는 경우 증상을 더욱 악화시킬 수 있습니다.

 

심한 간질환이 있는 경우에 약물대사가 영향을 받을 수 있고, 약물이나 물질 의존 환자의 경우 의존성의 위험이 높으므로 사용을 피해야 합니다.

 

FDA category X로 임산부나 수유부에서 복용은 하지 않도록 합니다.

 

 

수면제의 적응증을 받지 못했지만 수면 조절을 위해 흔히 사용되는 벤조다이아제핀계 약물로는 클로나제팜(clonazepam), 알프라졸람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam)이 있습니다.

 

이 약물은 벤조다이아제핀계 수면제와 같은 작용기전을 가지나, 작용시간이 더 길기 때문에 약물의 잔류 효과가 발생할 수 있어서 수면장애 치료에 대해 벤조다이아제핀계 수면제보다 유용성이 더 크지 않습니다.

 

 

*참고:

1)논문_김석주, 불면장애 진단과 치료의 최신 지견, J Korean Neuropsychiatr Assoc.,2020;59(1), 7p

2)논문_최희연 외 1인, 불면증 치료의 최신지견, THE EWHA MEDICAL JOURNAL, 2013;36(2), 88p

3)논문_김석주, 불면증의 약물치료, J Korean Med Assoc 2009; 52(7), 721~722p