제2형 당뇨병의 치료방법 1_경구 혈당강하제(DPP-4 억제제 外)

◈ DPP-4 억제제 

 

인크레틴은 경구 음식물 섭취 후 소장에서 분비되는 호르몬으로 주로 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시켜 정상 포도당 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 

 

경구로 포도당을 주입하는 것이 정맥으로 동일한 혈중농도의 포도당을 주입하는 것보다 인슐린 분비 자극에 훨씬 효과적이라는 것이 인크레틴 개념의 시작입니다.

 

사람에서 주요 작용을 갖는 인크레틴은 십이지장과 공장에 존재하는 K 세포에서 분비되는 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)와 회장에 존재하는 L세포에서 분비되는 GLP-1(glucagon like peptide-1) 두 종류가 있습니다.

 

특히, GLP-1은 포도당 자극에 대한 인슐린 분비를 증강시킬 뿐 아니라 글루카곤 분비 억제와 위 배출 속도 지연 효과도 가지고 있어 식전 및 식후 혈당 감소에 효과적입니다.

 

 

인크레틴은 식후 혈중에 분비된 후 dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4)라는 효소에 의해 약 1~2분 이내에 분해되어 빠르게 감소합니다.

 

현재 새로운 당뇨병 치료제로 사용 중인 DPP-4 억제제는 DPP-4 효소를 선택적으로 억제해 활성형 인크레틴의 혈중 농도를 증가시킵니다.

 

대표적인 약물로 시타글립틴(자누비아)과 빌다글립틴(가브스) 이 있습니다.  

 

DPP-4 억제제는 일반적으로 내약성이 우수하고 약제 부작용이 적은 것으로 알려져 있습니다.

 

전통적인 인슐린 분비 촉진제에 비하여 체중 증가와 저혈당의 위험이 유의하게 적은 것으로 보고되었습니다.

 

현재 이 약제의 사용은 메트포르민, 설폰요소제, TZD와의 병용 처방이 허용된 상태이며, 국내에서는 메트포르민으로 혈당조절이 되지 않는 환자에서 병용 처방할 경우에만 보험 인정을 받고 있습니다.

 

임상 자료에서 혈당강하 효과는 단독 치료 시 0.5~1%의 당화혈색소를 감소시키는 것으로 보고되었고, 메트포르민과 병용할 경우 추가의 혈당 강하 효과를 기대할 수 있습니다.

 

약제의 복용 방법은 100mg을 하루 한번 또는 두 번에 나누어 복용하게 되고 신부전 환자에서는 용량 조절이 필요합니다. (중등도 신기능 저하: 50% 용량 감소, 중증 신기능 저하: 75% 용량 감소)

 

최근 심혈관질환 발생에 대한 대규모 임상연구와 메타분석 결과들이 발표되면서, 경구 혈당강하제를 선택할 때 심혈관 질환에 대한 이득을 중요한 변수로 고려하게 되었습니다.

 

 

90개 연구, 66,730명이 포함된 메타분석에서 DPP-4 억제제 치료는 대조군에 비해 심부전, 모든 원인에 의한 사망, 심근경색증, 심혈관 사망, 뇌졸중의 위험을 증가시키지 않았습니다.

 

 

▷DDP-4 억제제의 부작용

비교적 부작용이 없다고 알려져 있으나, 드물게는 혈관부종이나 아나필락시스, 그리고 Stevens-Johnson 증후군과 같은 피부 부작용도 보고된 바 있습니다.

 

 

 

◈ 알파글루코시다아제 억제제 (α-glucosidase inhibitors)

 

알파글루코시다아제는 소장의 솔가장자리(brush border)에 존재하는 가수분해효소로 흡수되지 않는 다당류와 이당류를 단당류로 분해하여 장에서 흡수되도록 하는 역할을 합니다.

 

알파글루코시다아제 억제제는 다당류 분해 효소인 글루코시다아제를 경쟁적으로 억제하여, 주로 장의 상위 부분에서 흡수되던 탄수화물이 전체 소장에서 흡수되도록 변화시켜 탄수 화물의 흡수 지연에 의한 식후 혈당 조절 효과를 가집니다.

 

 

이에 속하는 약제로는 아카보스(글루코바이), 보글리보스(베이슨), 미글리톨 등이 있으며, 국내에서는 아카보스와 보글리보스가 시판되고 있습니다.

 

아카보스는 천연 탄수화물과 유사한 화학구조를 가지고 있으며 소장의 상부에서 복합당으로부터 포도당이 유리되는 것을 80%가량 억제합니다.

 

따라서 이당류나 다당류가 풍부한 식사와 함께 복용할 경우 아카보스의 효과는 더욱 증대될 수 있습니다.

 

임상 자료에서 아카보스는 제2형 당뇨병 환자의 급격한 식후 혈당 상승을 억제함으로써 인슐린 분비 자극 및 인슐린저항성의 감소를 초래하는 것으로 보고되었으며, 식후 간에서 중성지방의 생산을 억제시킨다는 연구 결과도 있습니다.

 

또한, 당뇨병 고위험군을 대상으로 한 연구에서 아카보스의 예방적 사용이 당뇨병 발병을 유의하게 낮추는 것으로 나타났습니다.

 

일반적으로 아카보스 단독 사용 시 당화혈색소는 0.5~0.7%, 설폰요소제나 메트포르민과 병합하였을 때 0.5~1.2% 감소되며 식후 혈당은 평균 50~60mg/dL 정도 감소됩니다.

 

보글리보스는 아카보스와 달리 아밀레이즈는 억제시키지 않고 알파글루코시다아제만을 더 선택적으로 억제시키기 때문에 비슷한 혈당조절 능력에 비해 소화기계 부작용이 덜합니다.

 

특히, 혈청 중성지방을 감소시키며, GLP-1의 분비를 자극하는 효과가 증명되어 알파글루코시다아제 억제 효과 외에 추가적 효과도 생각할 수 있습니다.

 

 

이 약제들은 식사 시작과 동시에 복용해야 효과가 나타나며, 약 30%에서 복부 팽만감, 불쾌감, 설사 등의 소화기 부작용이 발생하지만 지속적인 사용에 의해 감소됩니다.

 

소량으로 시작하고 소량씩 천천히 증량하는 경우 부작용을 감소 시킬 수 있고 염증성 대장 질환, 크레아티닌 농도가 2.0mg/dL 이상, 간경화가 있는 경우는 금기입니다.

 

저혈당은 단독 투여에 의해서는 발생하지 않지만 설폰요소제 혹은 인슐린과 함께 사용하는 경우 발생할 수 있으며, 저혈당 발생 시 경구 탄수화물 투여에도 회복이 늦어질 수 있습니다.

 

이러한 경우에는 약제의 영향을 받지 않는 순수한 포도당을 섭취하도록 환자에게 교육하는 것이 중요합니다.

 

또한, 매 식전마다 복용해야 하는 불편함과 동반된 위장관 부작용 및 가격 문제로 인해 환자의 복약순응도가 저하될 우려가 있습니다.

 

*복약순응도: 의사가 처방한 약을 환자가 정확하게 복용하고, 의사 및 약사, 간호사 등의 충고나 지시를 따르는 정도의 척도입니다.  

 

 

*참고:

1)소책자_2019 당뇨병 진료지침 제6판, 대한당뇨병학회, 2019, 59p

2)논문_홍은경, 노인 당뇨병 환자의 약물 치료, 대한내과학회지, 제80권, 제6호, 2011, 639~640p 

3)site_최병철, 제2형 당뇨병(2), 약학정보원, 이슈&트렌드, 2018, 21p