일차성 담즙성 간경화증(PBC)의 원인과 진행단계

◈ 일차성 담즙성 간경화증(Primary biliary cirrhosis, PBC)의 원인 

 

일차성 담즙성 간경화증의 정확한 원인은 명확하지 않습니다.

 

면역학적, 자가면역적, 유전적 그리고 환경적인 요인이 이 질환을 일으킬 수 있는 잠재적인 원인이라고 여겨지고 있습니다.

 

 

1) 면역학적 이상

면역학적 이상이 일차성 담즙성 간경화증을 일으키는 중요한 요인으로 생각됩니다. 면역 체계는 몇 가지 요소로 나누어지고, 감염에 대항하도록 서로 결합하여 작용합니다.

 

▷T세포: 흉선에서 성숙되고 변형되어 세포성 면역을 담당합니다. 이스트, 곰팡이, 바이러스, 세균과 싸우는 역할을 합니다.

 

 

▷B세포: 골수에서 분화되는 림프구로 T세포로부터 정보를 받아 항체 글로불린의 생성합니다.

 

체액성 면역이라 불리며, 바이러스나 세균에 의한 감염 시 항체라 불리는 면역 요소가 혈액의 액체 성분인 혈장, 침과 같은 체액으로 분비되어 작용합니다.

 

일차성 담즙성 간경화증 환자의 T세포 수치가 감소되었고, 그 기능도 비정상적인 것이 발견되었으나, 비정상적인 T세포가 일차성 담즙성 간경화증의 증상 발현에 어떤 역할을 하는지는 알려지지 않았습니다.

 

 

2) 자가면역학적 요인

자가면역학적 요인이 일차성 담즙성 간경화증를 일으키는데 중요한 역할을 합니다.

 

원래 정상적인 면역 체계는 자신의 몸을 보호하기 위해 외부로부터 침입한 물질을 공격합니다.

 

항체는 미생물, 독소 그리고 다른 외부 물질 등을 “침입자”로 인식하고 바로 죽이거나, 그들을 둘러싸서 백혈구에 의해 더 쉽게 파괴되도록 합니다.

 

그러나 어떤 경우 이 면역 체계에 이상이 생겨 항체가 자신의 조직을 공격하게 되는데, 이를 “자가면역질환”이라고 합니다.

일차성 담즙성 간경화증은 자가면역항체들인 형광항핵항체, 류마티스 인자(RA factor), 항평활근항체, 항갑상선항체 및 항미토콘드리아 항체(anti-mitochondrial antibody: AMA) 등이 발견되는 경우가 많습니다.

 

 

특히, AMA는 90~95% 이상의 환자에서 양성을 보입니다. AMA는 일차성 담즙성 간경화증의 특이 자가면역항체로 질병의 병태생리에 관여하리라 추측할 수 있습니다.

 

AMA는 하나의 항체가 아니라 미토콘드리아의 여러 항원들을 인지하는 일군의 항체들이며, M1에서 M9까지 9종류가 알려져 있고, 이 중 M2 항체가 이 질환에 특이하게 나타납니다.

 

AMA는 장기나 종에 관하여 비특이적이며, 미토콘드리아 내막에 존재하는 항원에 대해 반응을 합니다.

 

그러나 이후 연구에서 미토콘드리아 내막 뿐만 아니라 담도 상피세포에서도 동일한 항원이 발현되는 것이 밝혀졌습니다.

 

일차성 담즙성 간경화증 환자의 95% 정도에서 AMA가 자가항원 중 하나인 PDC-E2와 가장 흔하게 반응하는 것으로 알려져 있습니다.

 

그 외에도 BCOADCE2, OGDC-E2와는 50~70% 환자의 AMA가 반응을 합니다.

 

하지만, AMA 자체가 병을 유발하는 것은 아님을 시사하는 몇 가지 증거가 있습니다.

 

▷간이식 후 AMA가 계속 양성임에도 불구하고 재발이 적은 점

 

▷AMA의 역가와 질환의 중증도 사이에는 연관성이 없다는 점

 

▷AMA 음성 일차성 담즙성 간경화증 환자가 존재하며, AMA 유무에 따른 임상경과에 차이가 없다는 점

 

 

▷동물실험에서 PDC-E2에 대한 항체를 유도하여도 일차성 담즙성 간경화증을 유발하지 못한다는 점 

 

즉, AMA보다는 PDC-E2를 인지하는 T-cell 을 포함한 면역세포에 의한 담관 손상이 중요한 역할을 할 것이라는 것이 우세한 견해입니다.

 

특히, 일차성 담즙성 간경화증에서 정상 담도 상피세포에서는 매우 낮게 발현이 되는 자가항원인 PDC-E2와 E3BP의 발현이 증가되어 있어, 이와 같은 자가항원이 병인론의 중요한 열쇠가 되리라 보고 있습니다.

 

대부분의 자가면역질환과는 달리, 일차성 담즙성 간경화증의 자가항원인 PDC-E2는 담도 상피세포 이외에 신체의 어느 곳에나 존재하는 미토콘드리아 단백임에도 불구하고 조직 손상은 담관 상피세포에만 국한되어 있습니다.

 

이와 관련하여 다른 세포의 아포프토시스(apoptosis, 세포예정사) 과정에서는 미토콘드리아 단백의 항원 결정기(epitope)가 모두 파괴가 되지만, 담관 상피세포의 아포프토시스 과정에서는 PDC-E2가 손상을 받지 않은 상태로 남아 있는 것 등이 연관이 있을 것이라는 보고가 있습니다.

 

*아포토시스: 죽은 세포가 식세포에 의하여 제거되는 경우로, 식작용에 의하여 다른 세포에 포식되어 소멸되는 것으로, 미토콘드리아의 지령에 의해 일어나게 됩니다. 

 

그러나, 이와 같은 면역기전이 아직 분명하게 밝혀진 것은 아닌 상태이며 보다 많은 연구가 필요합니다. 

 

 

3) 바이러스 감염

환자들의 혈청에서 특정 바이러스(예: Retroviral antigen)에 반응하여 생기는 항체가 발견되기도 합니다.

 

 

의학문헌에 의하면, 환자 자신의 단백질이 외부에서 침입한 바이러스의 단백질 구조와 비슷하여 항체가 자신의 단백질을 외부물질로 인식하여 공격하는 현상이 나타난다고 합니다.

 

이러한 현상은 바이러스 감염이 이 질환과 관련이 있음을 보여주는 것으로써 다른 자가면역질환에서도 이와 같은 연관성을 계속 연구하고 있습니다.

 

▷유전적 요인

가족성이 있어 가족 내 환자가 있는 경우 1~6% 정도로 유병률이 증가하는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

특히, 모녀간에 가장 흔하나 자매, 사촌 등 모든 친척 관계에서 나타날 수 있습니다.

 

어머니가 일차성 담즙성 간경화증인 경우 그 자녀에서 발병할 확률은 1.2% 정도이며, 특히 딸에서는 2.3%로 증가하게 됩니다.

 

또한, 일란성쌍둥이에서 일차성 담즙성 간경화증 발병은 63%의 일치율을 보인다는 보고도 있습니다. 

 

 

또 다른 연구에서는 대조군에 비하여 일차성 담즙성 간경화증 여자 환자에서 1염색체성(monosomy) X가 유의하게 빈도가 높다고 보고되고 있습니다.

 

 

◈ 일차성 담즙성 간경화증의 진행 단계

 

일차성 담즙성 간경화증은 크게 4단계로 진행이 됩니다. 

 

▷1단계

①간이 커지고 병변이 생깁니다.

 

②가려움증이 나타나며 밤에 종종 심해집니다.

 

③피부에 멜라닌 색소가 침착되고, 표피박리가 일어납니다.

 

④피로, 체중감소가 동반됩니다.

 

▷2단계

①병변이 더 많이 퍼지지만 특징적인 형태는 없습니다.

 

②정상 담관은 없어지고, 불규칙한 내부 구조를 가진 담관이 여러 개 형성됩니다. 이러한 현상은 생검을 통해 확인할 수 있습니다.

 

③간에서 섬유 세포가 증식하고 퍼지며 담즙흐름의 차단은 간문맥에 제한되어 나타납니다.

 

 

▷3단계

①간의 병변이 더 진행되고, 섬유성 세포의 증식이 더 넓게 진행됩니다.

 

②결절이 형성됩니다.

 

③왕성한 식욕을 가지고 많은 양의 칼로리를 섭취한다 하더라도, 소장이 영양분을 제대로 흡수하지 못해서 야행성 설사를 보일 수 있습니다.

 

거품 있는 많은 양의 대변을 보거나 체중이 감소됩니다.

 

 

④약 10%에서 피부의 노란색 반점이 발견됩니다. 반점들은 손바닥, 발바닥, 팔꿈치, 무릎, 팔목이나 발목의 인대 안에, 그리고 엉덩이에 나타납니다.

 

뼈에 통증이 흔히 나타나며, 종종 골밀도가 낮아지기 때문에 자연적으로 척추의 일부분이 파괴되고, 갈비뼈에 골절이 생기기도 합니다.

 

 

▷4단계

①연한 간 조직이 굳어지며 그 범위가 넓어지는 간경변증과 퇴행성 결절이 생깁니다.

 

②과도한 양의 빌리루빈 때문에 피부가 노랗게 되는 황달이 나타납니다.

 

③일차성 담즙성 간경화증의 4단계와 다른 종류의 간경변증을 구분하기는 어렵습니다.

 

 

많은 연구자들은 일차성 담즙성 간경화증과 비열대스프루(Celiac sprue) 사이에 연관성이 있다고 생각합니다.

 

비열대 스프루는 소화기계 질환으로 소장의 벽이 보리, 밀, 호밀 그리고 귀리에서 발견되는 단백질인 글루텐에 의해 손상을 받아 나타나는 질환입니다.

 

 

*참고 
1)논문_전재윤 외 1인, 원발담즙간경변증, 대한간학회지, 제12권, 제3호, 2006, 365~366p
2)site_원발성 담즙성 경변증, 질병관리청 희귀질환헬프라인, 희귀질환정보